Czasopismo jest indeksowane w Index Copernicus ICV 2017:69,63

Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

Tom 8 • Numer 1 (Suplement 1) • Czerwiec 2021

Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

BYŁA PŁEĆ A POZOSTAŁO STĘŻENIE TESTOSTERONU

Marek Mędraś

Zakład Medycyny Sportu i Dietetyki , Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu, Polskie Laboratorium Antydopingowe – POLADA e-mail: m.medras@gmail.com

W wykładzie zostaną przedstawione informacje dotyczące różnicowania płci a następnie problem weryfikacji płci w sporcie wyczynowym w ujęciu historycznym. W dalszej części analizowane będą zagadnienia stężenia testosteronu u kobiet zdrowych oraz z hiperandrogenizmem. Dane te będą konfrontowane z zaleceniami organizacji sportowych dotyczących akceptowalnego stężenia testosteronu u sportsmenek. W końcowej części prezentowane będą przypadki zaburzeń rozwoju płci (46,XY DSD, ang. disorders of sex development) spotykane w sporcie wyczynowym (zespół niewrażliwości na androgeny, niedobór 5α-reduktazy, niedobór dehydrogenazy 17-β hydroksysteroidowej, wrodzony przerost kory nadnerczy, hipoplazja komórek Leydiga).

ZNACZENIE RÓWNOWAGI HORMONALNEJ W TKANKACH REPRODUKCYJNYCH INDORA Z SYNDROMEM ŻÓŁTEGO NASIENIA

Laura Pardyak1, Alicja Kamińska2, Małgorzata Brzoskwinia2, Anna Hejmej2, Małgorzata Kotula-Balak3, Jan Jankowski4, Mariola Słowińska5, Andrzej Ciereszko5, Barbara Bilińska2

Centrum Medycyny Eksperymentalnej i Innowacyjnej, Uniwersytet Rolniczy w Krakowie, 2Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie, 3Uniwersyteckie Centrum Medycyny Weterynaryjnej UJ-UR, Uniwersytet Rolniczy w Krakowie, 4Katedra Drobiarstwa, Wydział Bioinżynierii Zwierząt, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, 5Zakład Biologii Gamet i Zarodka, Instytut Rozrodu Zwierząt i Badań Żywności Polskiej Akademii Nauk w Olsztynie e-mail: laura.pardyak@urk.edu.pl

Powszechnie wiadomo, że niektóre samce indyków produkują nasienie żółte, zamiast prawidłowego nasienia białego (WNS, ang. white normal semen). Syndrom żółtego nasienia (YSS, ang. yellow semen syndrome) u indora domowego (Meleagris gallopavo) wykryto w latach 80-tych ubiegłego wieku identyfikując plazmę nasienia o żółtym kolorze i wysokiej koncentracji białka (Thurston i wsp.: Poult Sci. 1982, 61, 1905–1911). Co więcej, w zaburzeniu tym obserwuje się nieprawidłowo wykształcone spermatydy i plemniki oraz zmniejszoną zdolność zapładniania i wylęgania w porównaniu z indorami charakteryzującymi się białym nasieniem (WNS). W ostatnich latach przedstawiono pełną charakterystykę białego i żółtego nasienia wskazując na obniżenie ruchliwości plemników u osobników z syndromem YSS (Słowińska i wsp.: Poult Sci, 2011, 90, 181–190). Chociaż specyficzne parametry jakości nasienia zostały szczegółowo opisane, przyczyna występowania YSS pozostaje wciąż niewyjaśniona. Warto zaznaczyć, że indory produkujące nasienie żółte są szczególnie interesujące jako model zwierzęcy do badań zmian reprodukcyjnych związanych z niewyjaśnioną niską jakością nasienia. U wielu gatunków ssaków równowaga pomiędzy testosteronem, a estradiolem ma kluczowe znaczenie dla przebiegu spermatogenezy, prawidłowego dojrzewania plemników w najądrzu oraz prawidłowego funkcjonowania nasieniowodów. W porównaniu do licznych badań prowadzonych na ssakach, niewiele wiadomo na temat znaczenia metabolizmu testosteronu i stosunku androgenów do estrogenów w tkankach rozrodczych ptaków domowych. Zatem, celem niniejszych badań było poznanie i wyjaśnienie związku pomiędzy poziomem steroidów płciowych, a występowaniem obniżonej jakości nasienia u indorów z YSS. W naszych badaniach wykorzystano skrawki tkanek rozrodczych (jąder, najądrzy i nasieniowodów) oraz izolowane plemniki indorów z YSS i osobników produkujących nasienie prawidłowe (WNS), które analizowano z użyciem technik biologii komórkowej i molekularnej, takich jak: immunohistochemia, Western blotting i łańcuchowa reakcja polimerazy w czasie rzeczywistym (qRT-PCR, ang. quantitative real-time polymerase chain reaction) (Pardyak i wsp.: Br Poult Sci, 2018, 59, 591–603; Pardyak i wsp.: Poult Sci, 2020, 99, 555–566). Wykazano niejednorodne rozmieszczenie sygnału aromatazy oraz znacznie wyższy poziom jej ekspresji w tkankach rozrodczych i plemnikach indorów YSS w porównaniu do osobników WNS, co może odzwierciedlać wyższą endogenną syntezę estrogenów u samców z nieprawidłowym żółtym nasieniem. Sugestia ta znalazła poparcie w znamiennie wyższym poziomie estradiolu w jądrach indorów YSS vs. WNS. Ponadto, wykazano dodatnią korelację pomiędzy wzrostem stężenia estradiolu, a zwiększoną ekspresją receptorów estrogenowych α (ERα, ang. estrogen receptor α) i β (ERβ, ang. estrogen receptor β) w jądrach i najądrzach indorów YSS. Zmiany ekspresji badanych białek notowane in vivo pozostawały w zgodności z uzyskanymi w doświadczeniach ex vivo po inkubacji eksplantów jąder z estradiolem. Co więcej, obserwacje w transmisyjnym mikroskopie elektronowym pozwoliły na wykazanie różnic w osłonce włóknistej plemników YSS, manifestujących się jej zmniejszoną grubością w stosunku do plemników WNS, co może skutkować zaburzoną ruchliwością plemników u indorów z syndromem. Podsumowując, dominacja estrogenów w środowisku hormonalnym wydaje się stanowić jedną z przyczyn różnic pomiędzy indorami z białym i żółtym nasieniem. Z niniejszych badań wynika potencjalna zależność między brakiem równowagi hormonalnej, a niższą jakością nasienia u indorów z YSS, na co wskazują zaburzenia strukturalne proksymalnej części witki plemników indorów YSS. Badania finansowane przez Narodowe Centrum Nauki, projekt PRELUDIUM 13, 2017/25/N/NZ9/00585 (L.P.).

LATE ONSET HYPOGONADISM – AKTUALNE POGLĄDY NA ROZPOZNAWANIE I LECZENIE

Michał Rabijewski

Zakład Zdrowia Prokreacyjnego Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa e-mail: mirab@cmkp.edu.pl

Późno ujawniający się hipogonadyzm (LOH, ang. late- -onset hypogonadism) jest zespołem klinicznym występującym u mężczyzn w starszym wieku charakteryzującym się objawami hipogonadyzmu oraz obniżonym stężeniem testosteronu (T, ang. testosterone) i będącym następstwem procesu starzenia. LOH wynika z zaburzeń czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. Współistniejące zaburzenia metaboliczne wydają się mieć większe znaczenie niż proces starzenia, który powoduje obniżoną jakość życia, pogorszenie nastroju i sprawności seksualnej a także wzrost chorobowości i śmiertelności. Z drugiej strony, niedobór T jest czynnikiem ryzyka zaburzeń metabolicznych, cukrzycy i miażdżycy („błędne koło”). Terapia zastępcza testosteronem (TRT, ang. testosterone replacement therapy) jest szeroko stosowana w celu podniesienia stężeń T do wartości fizjologicznych oraz zmniejszenia objawów niedoboru T, takich jak obniżone libido, zaburzenia wzwodu, obniżony nastrój oraz zmniejszenie masy i siły mięśni. Opracowano wiele zaleceń dotyczących TRT, ale obok oczywistych ustaleń, nadal różnią się one istotnie głównie wartościami stężeń całkowitego i wolnego T pozwalającymi rozpoznać LOH oraz docelowymi stężeniami T w trakcie TRT. Opracowano wiele preparatów testosteronu o różnych parametrach farmakokinetycznych i należy stosować preparaty odpowiednie i bezpieczne dla danego pacjenta. Długofalowa TRT u mężczyzn z LOH jest bezpieczna, także w odniesieniu do ryzyka chorób układu krążenia oraz gruczołu krokowego. Wprawdzie wpływ TRT na układ krążenia jest złożony i raczej korzystny ale badania kliniczne wskazują też na brak wpływu lub nawet działania niekorzystne przy istnieniu dodatkowych czynników. Obecnie wydaje się, że TRT jest bezpieczna pod warunkiem skutecznego leczenia chorób towarzyszących.

RECEPTOR ANDROGENOWY I ZESPOŁY NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY

Michał Rabijewski

Zakład Zdrowia Prokreacyjnego Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa e-mail: mirab@cmkp.edu.pl

Receptor androgenowy (AR, ang. androgen receptor) odgrywa istotną rolę w różnicowaniu płciowym oraz rozwoju i funkcjonowaniu męskich organów płciowych. AR jest bardzo zróżnicowany a jego nieprawidłowości mają istotne konsekwencje. Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS, ang. androgen insensitivity syndrome) jest chorobą genetyczną, w której występowanie kariotypu męskiego i gonad współistnieje z feminizacją zewnętrznych narządów płciowych. AIS jest wynikiem mutacji w genie kodującym AR zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X (Xq11-q12) i związany jest z prawidłowym chromosomem Y oraz nieprawidłowościami chromosomu X. AIS dzielimy na: całkowitą niewrażliwość na androgeny (CAIS, ang. complete androgen insensitivity syndrome) z zewnętrznymi narządami płciowymi kobiecymi i brakiem żeńskich wewnętrznych narządów płciowych, częściową niewrażliwość na androgeny różnego stopnia (PAIS, ang. partial androgen insensitivity syndrome) z zewnętrznymi narządami o spektrum od kobiecych do męskich oraz łagodną niewrażliwość na androgeny (MAIS, ang. mild androgen insensitivity syndrome) z upośledzoną spermatogenezą i/lub obniżoną androgenizacją. MAIS jest najczęstszą przyczyną łagodnego hipogonadyzmu przy podwyższonych stężeniach testosteronu (T, ang. testosterone). U niektórych mężczyzn obserwuje się polimorfizm genu AR powodujący łagodne ale istotne zmniejszenie działania T z objawami hipogonadyzmu i prawidłowymi stężeniami T. Wykazano negatywny wpływ polimorfizmu genu AR na gęstość mineralną kości, lipidy oraz nastrój oraz pozytywny wpływ na objętość gruczołu krokowego. Należy uwzględniać możliwość polimorfizmu genu AR w diagnostyce pacjentów z objawami niedoboru T ale prawidłowymi stężeniami T oraz jego wpływ na ryzyko efektów ubocznych terapii zastępczej testosteronem.

MIKROFLORA JELITOWA I CHOROBY JELIT A RAK I ROZROST GRUCZOŁU KROKOWEGO

Weronika Ratajczak1,2, Olimpia Sipak3, Maria Laszczyńska

1Zakład Farmakologii Ogólnej i Farmakoekonomiki, 2Zakład Histologii i Biologii Rozwoju, 3Zakład Położnictwa i Patologii Ciąży, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie e-mail: veronica.ratajczak@gmail.com

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH, ang. benign prostatic hyperplasia) jest jednym z najczęściej diagnozowanych schorzeń urologicznych u mężczyzn po 50 r.ż. BPH jest charakteryzowany poprzez rozrost komórek zrębu prostaty, co prowadzi do przeszkody podpęcherzowej (BOO, ang. prostatic bladder obstruction) i objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS, ang. lower urinary tract symptoms), co razem wpływa na obniżenie wskaźnika jakości życia (QoL, ang. quality of life). Rozwój BPH bardzo często jest związany z istnieniem chorób współtowarzyszących takich jak cukrzyca, choroby układu sercowo-naczyniowego, a nawet choroby neurologiczne (Cho i wsp.: Curr Bladder Dysfunct Rep. 2020, 15, 60–65). Wiele badań wskazuje również na związek zespołu metabolicznego (MetS, ang. metabolic syndrome) z ryzykiem wystąpienia LUTS i BPH (Zhao i wsp.: Urol J. 2016, 13, 2717–2726). Czynnikiem, który również wpływa na zapoczątkowanie zmian patologicznych w prostacie, czego konsekwencją będzie jej łagodny rozrost, jest przewlekły stan zapalny wynikający m.in z zaburzeń o podłożu metabolicznym (Gacci i wsp.: BMC Urol. 2017, 17:22). Ponadto, dodatkowym czynnikiem, który wpływa na wystąpienie stanu zapalnego w organizmie, są zaburzenia mikroflory jelitowej. Mikroflora jelitowa jest jednym z elementów bakteryjnego ekosystemu w organizmach ssaków. Mikroorganizmy, które zasiedlają jelito, są jednym z kluczowych elementów biorących udział w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej już od momentu narodzin. Obecnie przeprowadza się coraz więcej badań dotyczących wpływu metabolitów bakteryjnych, w tym krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA, ang. short-chain fatty acids), na homeostazę, nie tylko w mikrośrodowisku jelita, ale również komórek i tkanek innych narządów. SCFA są grupą związków zbudowanych z sześciu atomów węgla (C1-C6), a kwasami, które stanowią większość są: kwas masłowy (C4), kwas propionowy (C3) i kwas octowy (C2) (Tramontano i wsp.: Nat Microbiol. 2018, 3, 514–522). Jak dotąd zaburzenia mikroflory jelitowej i jej wpływu na stan zapalny oraz choroby prostaty nie zostały jeszcze dokładnie przeanalizowane. Nie badano także wpływu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych na rozwój łagodnego rozrostu gruczołu korkowego. W dostępnym piśmiennictwie można znaleźć tylko nieliczne publikacje związane z wpływem mikroflory jelitowej na prostatę. Dotyczą one głównie, oddziaływania bakterii jelitowych na syntezę metabolitów oraz androgenów, które mogą przyczyniać się do rozwoju raka prostaty u ludzi (Liss i wsp.: Eur Urol. 2018, 74, 575–582). Z kolei w badaniu prowadzonym na myszach, wykazano, że patogenne bakterie jelitowe mogą promować rozwój raka prostaty poprzez aktywację komórek immunologicznych (Poutahidis i wsp.: PLoS One. 2013; 8, e73933). Istnieją również doniesienia mówiące o wpływie stanu zapalnego jelita grubego (IBD, ang. inflammatory bowel disease) na ryzyko wystąpienia raka prostaty (Burns i wsp.: Eur Urol. 2019, 75, 846–852). Jak dotąd, różnice w składzie mikroflory jelitowej, potwierdzono tylko w badaniu pilotażowym, gdzie porównano skład mikroflory jelitowej u pacjentów z rakiem prostaty i łagodnym rozrostem tego gruczołu. (Golombos i wsp.: Urology. 2018, 111, 122–128). Wyniki badań Liss i wsp.inflammation wskazują, że u mężczyzn ze zdiagnozowanym rakiem prostaty (PCa, ang. prostate cancer) przeważały bakterie z rodzaju Bacteroides i Streptococcus spp. Jednak dokładny mechanizm, w jaki mikroflora jelitowa oddziałuje na gruczoł krokowy nie został jeszcze w pełni poznany. Bardzo prawdopodobne wydaje się jednak, ze zaburzona mikroflora jelitowa nie oddziałuje na gruczoł krokowy w sposób bezpośredni, ale wpływa na wytworzenie ogólnoustrojowego przewlekłego stanu zapalnego. Komórki i czynniki zapalne, m.in cytokiny, ze środowiska jelit wraz z krążeniem mogą przedostawać się do gruczołu i tam wywoływać „lokalny” stan zapalny oraz pobudzać czynniki wzrostu zrębu prostaty, co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju chorób prostaty. W badaniach własnych porównano profil SCFA pomiędzy zdrowymi pacjentami (grupa kontrolna), a pacjentami ze zdiagnozowanym BPH (grupa badana) z dodatkowym uwzględnieniem MetS, jako czynnika predysponującego do rozwoju łagodnego rozrostu prostaty. Przeprowadzone badania, są pierwszymi, które wykazują zmiany w badanych stężeniach SCFA pomiędzy pacjentami w badanych grupach. Jednak, aby stwierdzić, czy istnieje „oś mikroflora jelitowa – prostata” oraz czy mikroflora jelitowa oraz jej metabolity przyczyniają się do rozwoju BPH, potrzebne są jeszcze dalsze badania. Badania finansowane przez Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie (nr badań: WNoZ-322-03/S/16/2020).

ANALIZA NGS (SEKWENCJONOWANIE NOWEJ GENERACJI) W DIAGNOSTYCE NIEPŁODNOŚCI MĘSKIEJ

Marzena Skrzypczak-Zielińska, Monika Frączek

Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk, Poznań e-mail: mskrzypczakzielinska@gmail.com; framon@man.poznan.pl

Analizy genetyczne odgrywają istotną rolę w ustalaniu przyczyn niepowodzeń rozrodu par. Uważa się, że za co najmniej 10–15% przypadków niepłodności męskiej odpowiadają czynniki genetyczne (Ambulkar i wsp.: J. Clin. Diagn. Res. 2014, 8, 88–91). Standardem stała się analiza kariotypu. Aberracje chromosomowe występują u 7% niepłodnych mężczyzn, czyli 30 razy częściej niż w populacji ogólnej. Inną przyczyną niepłodności męskiej są mikrodelecje chromosomu Y lub aberracje i mutacje genów odpowiedzialnych za rozwój męskich cech płciowych, np. zlokalizowane w ramieniu krótkim chromosomu Y w regionie Yp11.2. Natomiast pacjentom z obustronnym lub jednostronnym brakiem lub niedrożnością nasieniowodów należy zlecić badania w kierunku obecności mutacji genu CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) kodującego białko kanału chlorkowego błony komórkowej (Łukaszuk i wsp.: Gin Perinat Prakt. 2018, 3, 112–140; Kaminski i wsp. Int J Mol Sci. 2020, 21, 5274). Na tym jednak nie kończą się możliwości genetyki. Nowoczesne technologie otwierają kolejne obszary badań w diagnostyce niepłodności. Taką technologią jest sekwencjonowanie następnej generacji (NGS, ang. next generation sequencing), którą wykorzystuje się np. w genetycznej diagnostyce preimplantacyjnej (PDG, ang. genetic preimplantation diagnostics) w ramach procedury in vitro w celu ograniczenia ryzyka występowania poważnych wad chromosomowych u zarodka jeszcze zanim kobieta zajdzie w ciążę oraz w przypadku detekcji chorób jednogenowych i zaburzeń związanych z występowaniem translokacji u potomstwa. Przeprowadzenie analizy NGS jest szczególnie wskazane w przypadku osób z pozytywnym wywiadem genetycznym, par, które doświadczyły nawracających poronień lub u których potomstwa stwierdzono zaburzenia genetyczne, a także kobiet decydujących się na ciążę po 35 r.ż. (Łukaszuk i wsp.: Gin Perinat Prakt. 2018, 3, 112–140). Dzięki diagnostyce PGD znacznie wzrasta odsetek implantacji zarodków i narodzin zdrowych dzieci. Warto zwrócić uwagę na jeszcze inny istotny aspekt zastosowania NGS w diagnostyce niepłodności, mianowicie związany z charakterystyką mikrobiomu układu rozrodczego. Biorąc pod uwagę fakt, że w organizmie człowieka jest więcej drobnoustrojów niż ludzkich komórek, mikrobiom (określany jako „drugi ludzki genom”) ma ogromny potencjał, aby wpływać na fizjologię człowieka, zarówno w kontekście utrzymania stanu zdrowia, jak i wywoływania chorób (Tsonis i wsp.: Ann Transl Med. 2020, 8, 1707). Do tej pory zastosowanie NGS pomogło w wyjaśnieniu funkcjonalnych, ilościowych i mechanistycznych aspektów złożonych interakcji mikroorganizm-gospodarz, które leżą u podstaw fizjologii i patofizjologii człowieka, szczególnie w odniesieniu do mikrobiomu jelitowego. Tymczasem mikrobiom nasienia jest obszarem o rosnącym zainteresowaniu naukowym. Pojawiające się badania zaczynają wskazywać, że mikrobiom nasienia ma ważne konsekwencje dla zdrowia reprodukcyjnego mężczyzn, zdrowia par i nawet zdrowia potomstwa dzięki przenoszeniu mikroorganizmów na partnera i potomstwo (Baud i wsp.: Front Microbiol. 2019, 10, 234; Chen i wsp.: Exp Ther Med. 2018, 15, 2884–2890;). Wskazanie konkretnych gatunków bakterii mających wpływ na funkcje plemników i płodność mężczyzn mogą ułatwić opracowanie nowych terapii (np. probiotyków). Obecnie jednak dowody dotyczące wpływu mikrobiomu nasienia na płodność są niejednoznaczne i potrzebne są dalsze badania w tym obszarze (Farahanii i wsp.: Andrology. 2021, 9, 115–144). Nie mniej jednak należy spodziewać się, że analizy NGS stanowią przyszłość szeroko pojętej diagnostyki molekularno-genetycznej także w badaniach niepłodności.

REKOMENDACJE EAA DOTYCZĄCE POSTĘPOWANIA W ZESPOLE KLINEFELTERA

Jolanta Słowikowska-Hilczer

Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi e-mail: jolanta.slowikowska-hilczer@umed.lodz.pl

Zespół Klinefeltera jest najpowszechniejszą (0,1–0,2% noworodków płci męskiej), uwarunkowaną genetycznie przyczyną niepłodności oraz hipogonadyzmu hipergonadotropowego u mężczyzn. Rozwija się na skutek aberracji liczbowej chromosomów X (najczęściej 47,XXY). W dzieciństwie i we wczesnym okresie dojrzewania płciowego czynność układu podwzgórze-przysadka- -jądra jest zwykle prawidłowa. Od środkowego okresu dojrzewania (stadium G III wg klasyfikacji Tannera) rozwija się obraz kliniczny hipogonadyzmu hipergonadotropowego na skutek postępującej degeneracji struktury i upośledzenia czynności jąder (Wikström i Dunkel: Horm Res. 2008, 69, 317–326). Fenotyp jest zróżnicowany, począwszy od niemalże prawidłowego do znacznie odbiegającego od normy, u noworodków z zespołem Klinefeltera jest z reguły prawidłowy męski. Często jedyną kliniczną cechą są małe jądra, które najczęściej są identyfikowane dopiero po okresie dojrzewania płciowego. Pacjenci z tym zespołem są najczęściej niepłodni, jednakże w około połowie przypadków możliwe jest znalezienie plemników w jądrach (Rohayem i wsp.: Andrology. 2015, 3, 868–875), a także mają większe ryzyko zachorowania m.in. na raka piersi, zespół metaboliczny, choroby układu krążenia, osteopenię/osteoporozę, choroby autoimmunologiczne. Dodatkowo występują w zróżnicowanym stopniu zaburzenia poznawcze, społeczne, behawioralne oraz trudności w nauce. Rekomendowana jest wczesna diagnostyka w kierunku tego zespołu, aby odpowiednio wcześnie wdrożyć postępowanie terapeutyczne i prewencyjne przeciwko chorobom towarzyszącym (Zitzmann i wsp.: Andrology. 2021, 9, 145–167).

HORMON ANTYMÜLLEROWSKI I INHIBINA B – ZNACZENIE W DIAGNOSTYCE ANDROLOGICZNEJ

Renata Walczak-Jędrzejowska

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi e-mail: renata.walczak-jedrzejowska@umed.lodz.pl

Hormon antymüllerowski (AMH, ang. anti-Mullerian hormone), nazywany także czynnikiem hamującym rozwój przewodów Müllera (MIF, ang. Müllerian inhibiting factor) i inhibina B (INHB, ang. inhibin B) są glikoproteinami należącymi do rodziny transformujących czynników wzrostu typu β (TGFβ, ang. transforming growth factor β). Główną fizjologiczną rolą AMH jest regresja przewodów Müllera w okresie płodowym, z kolei INHB reguluje wydzielanie FSH z przysadki na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. U płci męskiej produkowane są one przez komórki Sertolego kanalików plemnikotwórczych jądra począwszy od okresu płodowego i uważane są za markery ich czynności (Iliadou i wsp.: Hormones. 2015, 14(4), 504–514). Dynamika wydzielania obu hormonów ulega zmianom w ciągu życia mężczyzny, co determinuje możliwości wykorzystania oznaczeń ich stężenia w diagnostyce andrologicznej . Pomiary stężeń AMH, jak i INHB w surowicy krwi, znalazły zastosowanie u pacjentów pediatrycznych. W okresie przeddojrzewaniowym stężenia obu hormonów utrzymują się na relatywnie stałym poziomie. W okresie tzw. „minipuberty”, czyli czasowego uaktywnienia osi podwzgórze-przysadka-gonada, ocena ich stężenia stanowi dodatkowy wskaźnik prawidłowego rozwoju jąder i czynności komórek Sertolego. Z kolei po jego zakończeniu, czyli w tzw. okresie „ciszy hormonalnej”, AMH i INHB stają się jednymi z hormonalnych wskaźników czynności jąder. Obecnie oba hormony wykorzystuje się np. w diagnostyce różnicowej braku jąder, wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego czy zaburzeń różnicowania płciowego (Rey: Adv Lab Med. 2020, doi.org/10.1515/ almed-2020-0024). Ostatnio pojawiają się opinie dotyczące możliwości wykorzystania oceny stężenia AMH i INHB u chłopców w okresie przeddojrzewaniowym i pokwitania w celu wczesnego diagnozowania izolowanej dysfunkcji komórek Sertolego (LaVignera i wsp.: J Clin Med. 2019, 8(5), 636–342). Wraz z rozpoczęciem okresu dojrzewania i uruchomieniem aktywności osi podwzgórze-przysadka-jądro dochodzi do zmian w wydzielaniu AMH i INHB. Stężenie AMH obniża się do wartości odpowiadających wartościom stężenia u dziewcząt w okresie przeddojrzewaniowym, z kolei INHB wzrasta do wartości obserwowanych w okresie dojrzałości płciowej mężczyzn. Pomiar stężenia INHB wraz z pomiarem stężenia hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone) w okresie dojrzałości płciowej od lat jest wykorzystywany jako marker prawidłowej aktywności komórek Sertolego, a co za tym idzie także czynności plemnikotwórczej jąder. Jednakże, pomimo wielu prób, do tej pory nie udało się określić wartości odcięcia jednoznacznie wskazującej na zaburzenie spermatogenezy i obniżenie jakości nasienia. Ostatnie badania poddają także w wątpliwość wcześniejsze doniesienia wskazujące na wyższą wartość predykcyjną stężania INHB we krwi, w porównaniu z innymi hormonami płciowymi, w kontekście prognozowania szansy na uzyskanie plemników z biopsji jądra u mężczyzn z azoospermią obturacyjną (NOA, ang. non obstructive azoospermia) (Arshad i wsp.: Int Urol Nephrol. 2020, 52(11), 2015–2038). Chociaż próby zastosowania oznaczeń stężenia AMH w surowicy krwi w okresie dojrzałości płciowej, jako dodatkowego markera czynności komórek Sertolego i spermatogenezy, nie odniosły oczekiwanych rezultatów to jednak udało się wykazać związek między jakością nasienia a stężeniem AMH w plazmie nasienia (Vitku i wsp.: Basic Clinl Androl, 2017, 27, 19). Z kolei, jeśli chodzi o wykorzystanie pomiaru stężenia AMH jako predyktora uzyskania plemników z biopsji u mężczyzn z NOA, to wyniki są niejednoznaczne (Alfano i wsp.: Sci Rep. 2017, 7(1), 17638; La Marca i wsp.: Hum Reprod Update. 2010, 16(2), 113–130)

OAT – NOWE REKOMENDACJE EUROPEJSKIEJ AKADEMII ANDROLOGII

Artur Wdowiak

Pracownia Technik Diagnostycznych, Uniwersytet Medyczny w Lublinie e-mail: wdowiakartur@gmail.com

Oligoastenoteratozoospermia (OAT, ang. oligoasthenoteratozoospermia) to obniżenie liczby, ruchliwości postępowej i prawidłowej morfologii plemników stwierdzone na podstawie dwóch badań nasienia. Etiologia OAT jest różnorodna i najczęściej wieloczynnikowa. Nieprawidłowości parametrów nasienia w OAT tłumaczy się najczęściej koncepcją stresu oksydacyjnego. Rekomendacje Europejskiej Akademii Andrologii zalecają po rozpoznaniu OAT, zebranie szczegółowego wywiadu, badanie fizykalne, diagnostykę USG oraz hormonalną (Colpi i wsp.: Andrology. 2018, 6, 513–524). Odpowiednio przeprowadzona diagnostyka, pozwala na wybór właściwej metody leczniczej. W terapii OAT zastosowanie mają gonadotropiny, antyestrogeny, inhibitory aromatazy oraz antyoksydanty (Majzoub i wsp.: Arab Jour Urol. 2018, 2, 16(1), 113–124). Podjętemu leczeniu powinna towarzyszyć ewentualna zmiana stylu życia. Postępowanie z pacjentem z OAT powinno uwzględniać też zdolności rozrodcze partnerki, które determinuje przede wszystkim jej wiek. Brak poprawy parametrów nasienia lub brak ciąży po leczeniu oraz niski potencjał rozrodczy partnerki, są wskazaniem do możliwie najszybszego zastosowania technik rozrodu wspomaganego. Najskuteczniejszą metodą leczniczą w chwili obecnej jest docytoplazmatyczna iniekcja plemnika (ICSI, ang. intracytoplasmic sperm injection) (Janicka i wsp.: Gin Pol. 2021, 92(1), 7–15).

MIKROCHIRURGICZNE POZYSKIWANIE PLEMNIKÓW

Jan Karol Wolski1,2

Przychodnia Lekarska „nOvum”, Warszawa, 2Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Narodowy Instytut Onkologii – Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa e-mail: jkwolski@op.pl

W 1998 r. Peter Schlegel opisał po raz pierwszy zastosowanie mikroskopu operacyjnego w biopsji jąder u mężczyzny z azoospermią (Schlegel: Hum Reprod. 1999, 14(1), 131–135). Metoda mikrochirurgicznego pozyskania tkanki gonadalnej m-TESE (ang. microsurgical testicular sperm extraction) umożliwia znalezienie grup obiecujących kanalików w obrębie uszkodzonych gonad, w których może zachodzić spermatogeneza, co daje przewagę nad klasyczną biopsją chirurgiczną (otwartą) oraz przezskórną igłową. Według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (ang. EAU, European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health, 2020), m-TESE jest szczególnie przydatną w przypadku nieobstrukcyjnej azoospermii. Powiększenie 20–25-krotne skutkuje co najmniej 1,5-krotnie większą skutecznością w pozyskiwaniu plemników w porównaniu do klasycznej biopsji. Wskaźnik SRR (ang. sperm retrieval rate) wynosi 52% (Bernie i wsp.: Fertil Steril, 2015, 104, 1099–1103). W okresie od 06.10.2012 do 05.03.2021 w Przychodni Lekarskiej „nOvum” wykonano 396 biopsji m-TESE w grupie niehomogennej mężczyzn z azoospermią: średnia wieku 34 lat (zakres: 17–44 r.ż.). M-TESE jako pierwszą procedurę przeprowadzono u 55/396 (14%) pacjentów. Grupa z zespołem Klinefeltera liczyła 47/396 (12%). Większość pacjentów przed zabiegiem poddano stymulacji spermatogenezy: androgen + antyestrogen (Adamopoulos i wsp.: Fertil Steril. 1997. 67(4), 756–762), lub gonadotropiny (hormon luteinizujący, hormon folikulotropowy) albo klomifen. Dodatkowo włączano antyoksydanty. Zabiegi przeprowadzano w znieczuleniu ogólnym, jako chirurgia-1-dnia. Stosowano powiększenie 25-krotne – typ mikroskopu Seiler Evolution XR6 (94), Carl Zeiss S7 (6), Leica M860 2 × 2 (296). Dostęp do jąder – cięcie w linii pośrodkowej przez szew moszny (łac. raphe scrotum). Po zabiegu profilaktycznie zastosowano antybiotykoterapię (cefalosporyna) przez 5 dni. Uzyskano SRR: w latach 2012–2018 – 30,5%; w roku 2019 – 36,7% i w roku 2020 – 42%. W grupie z zespołem Klinefeltera plemniki stwierdzono u 8/47 pacjentów (17%). Powikłania: 3/396 (0,76%) krwiaki moszny wymagające interwencji chirurgicznej, 5/396 (1,26%) rozległe zasinienia moszny i prącia, 3/396 (0.76%) gojenie rany per secundam. Plemniki zastosowano w 132 procedurach IVF/ICSI. Uzyskano 19 ciąż po świeżej mTESE i 23 z plemników mrożonych (42/132 – 31.8%). Urodziło się 27 dzieci (w tym jedna ciąża bliźniacza). Poronienia po transferze zarodków (ET ang. embryo transfer): 5 poronień po ET niemrożonych zarodków i 6 poronień po ET mrożonych zarodków. Cztery ciąże nadal rozwijające się. M-TESE, biopsja jąder z użyciem mikroskopu operacyjnego, zwiększa szansę na znalezienie plemników u mężczyzn z azoospermią nieobstrukcyjną, uprzednio zdyskwalifikowanych z rozrodu, finalnie pozwala na włączenie ich do protokołu wspomaganego – IVF/ICSI.

ŻYCIE SEKSUALNE MĘŻCZYZN HIPOGONADALNYCH

Kornelia Zaręba

Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa e-mail: kornelia3@poczta.onet.pl

W dorosłym życiu prawidłowy poziom testosteronu wpływa na większość aspektów życia seksualnego mężczyzny: marzenia i fantazje seksualne, pożądanie, podniecenie, spontaniczne erekcje, erekcje w mechanizmie stymulacji czuciowej oraz prawidłową odpowiedź na leki stosowane w seksuologii. Erekcje pochodzenia psychogennego także są częściowo zależne od poziomu testosteronu. Hipogonadyzm poza postaciami klasycznymi wynikającymi z nieprawidłowego funkcjonowania jąder lub podwzgórza i przysadki występuje zdecydowanie częściej w mechaniźmie starzenia się organizmu (LOH, ang. late onset hypogonadism). Wymaga on leczenia nie tylko ze względu na pogarszającą się jakość życia, ale także ze względu na wysoką śmiertelność (wzrost blisko 5,5-krotny) w dłuższej perspektywie prowadzą do osteoporozy, zespołu metabolicznego, insulinooporności, zaburzeń funkcji poznawczych, niepłodności oraz anemii. Seksuolog spotyka się także z hipogonadyzmem wynikającym ze wzrostu masy ciała i długiej ekspozycji na stres. Najczęściej zgłaszane przez mężczyzn z hipoandrogenizmem objawy stanowią: obniżenie libido (91%), utrata energii (89%), zaburzenia wzwodu (79%), senność w godzinach popołudniowych (77%), spadek wytrzymałości fizycznej (66%). Leczenie zaburzeń seksualnych u hipogonadalnego mężczyzny jest zadaniem złożonym i dostosowanym indywidualnie. Obejmuje zmianę stylu życia (ograniczenie spożycia alkoholu, rzucenie palenia, dietę oraz aktywność fizyczna wpływające na stan naczyń), psychoterapię oraz leczenie farmakologiczne. Pierwszą formę interwencji powinna stanowić korekcja przyczyn potencjalnie odwracalnych. Leczenie farmakologiczne polega zarówno na substytucji testosteronu jak i stymulacji jąder do produkcji testosteronu stanowiącą metodę preferowaną u mężczyzn starających się o potomstwo. Prawidłowe stężenie testosteronu osiągamy po 2–3 tygodniach terapii. Efekt jego działania na funkcje seksualne jest zależny od dawki i różni się u różnych osób od 2 to 4,5 ng/mL. U pacjentów zgłaszających zaburzenia wzwodu lekiem pierwszego rzutu pozostają inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (iPDE5, ang. phosphodiesterase type-5 inhibitor). Terapię drugiego rzutu stanowi terapia prostaglandynami E1 (PGE1, ang. prostaglandin E1) (alprostadil) podawanymi miejscowo. Istnieje wiele prac dowodzących skuteczności łączonej terapii iPDE5 z testosteronem u pacjentów u których monoterapia zawiodła (przy minimalnym stosowaniu przez 3 miesiące). Innym, ważnym aspektem, zwłaszcza u mężczyzn ze stwierdzonym LOH są choroby towarzyszące, które mogą stanowić przeciwskazanie do stosowania testosteronu i wymagają alternatywnych form terapii. Niejednokrotnie zaburzenia seksualne mogą także wynikać z zaburzeń depresyjnych i depresji do których predysponuje hipogonadyzm. W terapii należy stosować leki przeciwdepresyjne o znikomym wpływie na libido takie jak bupropion wpływający na receptor dopaminergiczny, stosowany w dawce 150 mg/dzień. W przypadku dużej komponenty lękowej zaleca się stosowanie takich leków jak agomelatyna, bupropion, moklobemid. W wielu przypadkach niezbędna jest także psychoterapia, głównie w nurcie behawioralno- -poznawczym.

SYMPOSIUM OF SCIENTIFIC TRAINING OF THE POLISH SOCIETY OF ANDROLOGY – 22nd DAY OF ANDROLOGY Hybrid Conference Warsaw, 14–15.05.2021; www.pta2020.pl

Szymon Bakalczuk1, Grzegorz Bakalczuk2

EMPIRICAL METHODS OF TREATING MALE INFERTILITY

1Ovum Reproduction and Andrology, Lublin, Poland, 2Department of Obstetrics, Gynaecology and Obstetric - Gynaecological Nursing, Medical University of Lublin, Poland e-mail: szymonbakalczuk@o2.pl

Many current studies have shown that the deficiency of micronutrients, antioxidants and vitamins in the male body significantly reduces sperm parameters such as motility or the sperm count, and thus may reduce fertility in men with deficiencies of these elements. Therefore, it seems justified to administer dietary supplements containing the missing elements such as zinc, copper, selenium, L-carnitine, coenzyme Q10, folic acid (Ali et al.: Andrologia. 2021, 53 (1), e13644; Busetto et al.: Andrologia 2020, 52(3), e13523; Busetto et al.: Andrologia. 2018, 50(3), e12927). Studies curried out by many authors on men with fertility problems caused by reduced sperm parameters confirmed that the use of dietary supplements can significantly improve the quality of sperm in these men and thus contribute to obtaining the desired offspring. Currently, there are several dietary supplements available on the Polish market, offered to men trying for a child, which improve motility, sperm count, morphology and the semen volume. These preparations are not one-component but contain many complementary and enhancing ingredients. The preparations available on the market differ from each other not only in their composition, but also in the number of elements they contain.