Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:

dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin
Zastępca redaktora naczelnego:

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź
Redaktor pomocniczy:

dr n. med. Kamil Gill, Szczecin
Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:

dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej
Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark)
dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa
Adres redakcji:

Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl

Projekt graficzny:

Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski
Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill
Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

SPIS TREŚCI / CONTENTS / Strony 1–48 / Pages 1–48

O czasopiśmie 4

Artykuły poglądowe

Jolanta Słowikowska-Hilczer

Dysgenezja jąder jako przyczyna męskiej niepłodności

Testicular dysgenesis as a cause of male infertility 5

Mariola Marchlewicz, Ewa Duchnik, Joanna Kruk, Kamila Szumilas

Wpływ androgenów na skórę mężczyzn

Effect of androgens on the male skin 14

Sprawozdanie i streszczenia wykładów z Sympozjum naukowo-szkoleniowego Polskiego Towarzystwa Andrologicznego – 16. Dzień Andrologiczny 25

Aktualności sympozjalne 39

Recenzje książki

pt. „Układ płciowy męski – badania kliniczne i doświadczalne” 40

Instrukcje dla autorów 43

Recenzenci prac opublikowanych w 2014 r. 47

O CZASOPIŚMIE / ABOUT THE JOURNAL

O czasopiśmie

Zaburzenia męskiego układu płciowego dotyczą osób w różnym wieku i w większości przypadków prowadzą do niepłodności, która nabrała już rangi choroby cywilizacyjnej. Najczęściej identyfikowanymi nieprawidłowościami są hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, wady rozwojowe narządów płciowych, nowotwory jąder i prostaty. Ze względu na specyficzne i coraz bardziej zanieczyszczone środowisko antropogeniczne dotyczą one głównie społeczeństw rozwiniętych, w tym również Polski, i stanowią istotny oraz narastający problem medyczny, społeczny, demograficzny, a także zdrowia publicznego. Nauka, która zajmuje się fizjologią i zaburzeniami męskiego układu płciowego w aspekcie nauk podstawowych i klinicznych, to andrologia. Ponieważ jest to młoda dziedzina nauki, jeszcze do niedawna niezadowalający stan wiedzy ograniczał możliwości diagnostyki oraz leczenia zaburzeń męskiego układu płciowego. Jednak w ostatnich latach obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii, szczególnie molekularnej, spowodowany wprowadzeniem nowych metod badawczych z zakresu biochemii, biologii i genetyki molekularnej. Andrologia staje się dziedziną interdyscyplinarną integrującą wiedzę z różnych dyscyplin medycznych i naukowych. Informacje związane z tymi zagadnieniami z trudem docierają do lekarzy i osób zainteresowanych w naszym kraju, ponieważ jest niewiele literatury w języku polskim, a wykłady wygłaszane podczas konferencji nie zawsze wyczerpująco wyjaśniają wątpliwości dotyczące m.in. postępowania diagnostycznego, terapeutycznego, rekomendacji czy też proponowanych algorytmów. Stąd też potrzeba stworzenia czasopisma prezentującego wiedzę andrologiczną lekarzom różnych specjalności, diagnostom laboratoryjnym i przedstawicielom nauk podstawowych. Czasopismo „Postępy Andrologii Online” powstało z inicjatywy Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, które zainteresowane jest integracją środowiska osób zajmujących się różnymi aspektami męskiego układu płciowego, uzupełnieniem i poszerzeniem ich wiedzy, a także poprawą opieki zdrowotnej nad mężczyznami w naszym kraju. Celem czasopisma jest: 1) dostarczenie istotnych informacji na temat fizjologii i patologii męskiego układu płciowego, 2) propagowanie praktycznej wiedzy andrologicznej kierowanej do szerokich kręgów odbiorców, 3) wymiana poglądów i opinii na temat zagadnień klinicznych oraz wyników badań doświadczalnych oraz 4) przekazywanie informacji dotyczących konferencji i kursów o tematyce andrologicznej. Proponowana tematyka czasopisma to: 1) andrologia kliniczna z uwzględnieniem etiopatogenezy, diagnostyki i leczenia m.in. zaburzeń rozwojowych, niepłodności i procesów starzenia mężczyzn, 2) nowatorskie metody diagnostyczne, 3) andrologia doświadczalna rozwijająca się w oparciu o nauki podstawowe oraz 4) inne interdyscyplinarne tematy związane z dziedziną andrologii. Czasopismo kierowane jest do lekarzy specjalności bezpośrednio lub pośrednio związanych z andrologią, m.in. urologów, endokrynologów, ginekologów, pediatrów, ale także do lekarzy rodzinnych spotykających się z coraz częstszym problemem niepłodności partnerskiej i problemami starzejących się mężczyzn. Ponadto naszą intencją jest zdobycie zainteresowania diagnostów laboratoryjnych odgrywających istotną rolę w prawidłowym postępowaniu terapeutycznym opartym na szerokim panelu testów i badań, których wdrożenie wciąż wymaga odpowiednich i wyczerpujących szkoleń z diagnostyki andrologicznej, w tym seminologicznej. Mamy nadzieję, że nasze czasopismo wzbudzi również zainteresowanie biologów zajmujących się czynnością męskiego układu płciowego w ramach nauk podstawowych, a także lekarzy weterynarii oraz innych osób, które znajdą informacje poszerzające ich wiedzę i kształtujące opinię z zakresu szeroko pojętych nauk andrologicznych. Zachęcamy Państwa do publikowania prac oryginalnych, kazuistycznych i krótkich komunikatów, jak również prac poglądowych, opracowanych w kondensacyjnej, dydaktycznej i przystępnej formie. W pracach tych autorzy powinni przedstawiać aktualny stan wiedzy światowej oraz swoje opinie. Chcemy, aby czasopismo spełniało rolę informatora i przewodnika w dziedzinie andrologii oraz stanowiło forum dyskusyjne. Ponadto, zapraszamy do publikowania artykułów będących tłumaczeniem publikacji ukazujących się w języku angielskim, które przedstawiają istotne postępy w andrologii. http://www.andrologia-pta. com.pl

Małgorzata Piasecka redaktor naczelny

Jolanta Słowikowska-Hilczer przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Andrologicznego

DYSKENEZJA JĄDER JAKO PRZYCZYNA MĘSKIEJ NIEPŁODNOŚCI

Testicular dysgenesis as a cause of male infertility

Jolanta Słowikowska-Hilczer Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Autor do korespondencji: Jolanta Słowikowska‑Hilczer (jolanta.slowikowska-hilczer@ umed.lodz.pl)

Jolanta Słowikowska‑Hilczer – prof. dr hab. med., profesor nadzwyczajny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, specjalista pediatrii i endokrynologii, posiadająca europejski certyfikat androloga klinicznego. Kierownik Zakładu Endokrynologii Płodności Katedry Andrologii i Endokrynologii Płodności na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Poradni Andrologii i Endokrynologii Płodności Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi. Wykładowca akademicki, kierownik polskich i europejskich projektów badawczych, pierwszy autor i współautor ok. 150 publikacji naukowych. Przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, członek rzeczywisty Europejskiej Akademii Andrologii (ang. European Academy of Andrology), członek Międzynarodowego Towarzystwa Andrologicznego (ang. International Society of Andrology), Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego i Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej. Praca zawodowa i naukowa autorki związana jest z fizjologią i patologią męskiego układu płciowego w okresie rozwojowym i dojrzałości płciowej, zarówno w aspekcie klinicznym, jak i doświadczalnym.

Streszczenie

Jedną z przyczyn męskiej niepłodności jest zaburzenie różnicowania i rozwoju jąder, zwane dysgenezją gonad. Zaburzenie to występuje z różnym nasileniem. Wiąże się z upośledzeniem czynności komórek Leydiga i Sertoliego, a przez to nieprawidłowym wydzielaniem testosteronu i hormonu antymüllerowskiego, czego konsekwencją są: nieprawidłowy rozwój męskich narządów płciowych, wnętrostwo, brak lub zatrzymanie spermatogenezy, a często także zaburzenia płci psychicznej. Jednak w łagodniejszych postaciach dysgenezji jąder występują tylko niepłodność, spowodowana uszkodzeniem spermatogenezy, i hipogonadyzm hipergonadotropowy, spowodowany zaburzoną czynnością hormonalną jąder. Wszystkim formom dysgenezji jąder towarzyszy zwiększone ryzyko zmian nowotworowych wywodzących się z komórek płciowych. Przyczyną mogą być zaburzenia genetyczne, a także substancje o działaniu estrogenopodobnym i antyandrogennym pochodzenia środowiskowego. Dysgenezja jąder jest zaburzeniem nieodwracalnym i niemożliwym do wyleczenia. słowa kluczowe: jądro, dysgenezja gonad, zaburzenia rozwoju płci, wnętrostwo, niepłodność, nowotwór jądra z komórek płciowych, ksenoestrogeny

Abstract

One of the causes of male infertility is a disorder of differentiation and development of testicles called gonadal dysgenesis. This disorder occurs with varying intensity. It is associated with impaired Leydig and Sertoli cells function, and abnormal secretion of testosterone and antimüllerian hormone. The consequences are disturbances of male sex organs development, cryptorchidism, lack or arrest of spermatogenesis and often gender identity disorders. However, in milder forms of testicular dysgenesis, there is only infertility due to the impairment of spermatogenesis and hypergonadotropic hypogonadism as the result of poor hormonal testis function. All forms of testicular dysgenesis are accompanied by an increased risk of malignancies derived from germ cells. The cause may be genetic disorder, but also substances with estrogen‑like and antiandrogenic activity of environmental origin. Testicular dysgenesis is an irreversible and incurable disorder. key words: testis, gonadal dysgenesis, disorders of sex development, cryptorchidism, infertility, testicular germ cell neoplasia, xenoestrogens

Skróty / Abbreviations

βhCG – podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin, β subunit), AFP – α‑fetoproteina (ang. α‑fetoprotein), AMH – hormon antymüllerowski (ang. anti‑Müllerian hormone), ART – techniki rozrodu wspomaganego medycznie (ang. assisted reproductive technology), CIS – nowotwór in situ (łac. carcinoma in situ), DSD – zaburzenia rozwoju płciowego (ang. disorders of sex development), DTH – dihydrotestosteron (ang. dihydrotestosterone), EDs/EDCs – środowiskowe związki chemiczne zaburzające funkcje endokrynne – przerywacze endokrynne (ang. endocrine disrupting compounds), FOXL‑2 – czynnik transkrypcyjny zaangażowany w rozwój i funkcję jajników, zawierający domenę forkhead odpowiedzialną za wiązanie się z DNA (ang. forkhead box protein L2), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle‑stimulating hormone), GTC – nowotwory wywodzące się z pierwotnych komórek płciowych (ang. germ cell tumors), hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human choronic gonadotropin), Insl‑3 – insulinopodobny peptyd 3 (ang. insulin‑like peptide 3), LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizng hormone) OCT ¾ – czynnik transkrypcyjny wiążący oktamer (ang. octamer‑binding transcription factor), PLAP – fosfataza zasadowa typu łożyskowego (ang. placental like alkaline phosphatase), pTis – nowotwór przedinwazyjny, nowotwór wewnatrzkanalikowy z komórek płciowych (ang. primary tumor – intratubular germ cell neoplasia), pTNM – stopień zaawansowania patologicznego nowotworu (ang. pathological tumor stage), SCF/KITLG – czynnik wzrostu komórek macierzystych/ligand receptora c‑kit (ang. stem cell factor/kit‑ligand), SHGB – globulina wiążąca steroidy płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SOX‑9 – czynnik transkrypcyjny związany z SRY, u człowieka kodowany przez gen SOX9 zlokalizowany na chromosomie 17 (ang. SRY‑related high‑mobility group box 9 protein), TDS – zespół dysgenetycznych jąder (ang. testicular dysgenesis syndrome), TSPY – białko specyficzne dla gonady męskiej kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie Y (ang. testis-specific Y‑encoded protein), USG – badanie ultrasonograficzne (ang. ultrasonography)

Przyczyny niepłodności u mężczyzn dzieli się na przedjądrowe, jądrowe i pozajądrowe (Kula i Słowikowska‑Hilczer, 2013). Przyczyny przedjądrowe spowodowane są głównie zaburzeniami regulacji hormonalnej czynności jąder. Przyczyny jądrowe to uszkodzenia struktury i czynności kanalików plemnikotwórczych. Przyczyny pozajądrowe wiążą się z zaburzeniami transmisji plemników przez drogi wyprowadzające oraz z brakiem ich zdolności do zapłodnienia komórki jajowej. Obecnie dostępnymi metodami diagnostycznymi można rozpoznać przyczynę niepłodności u mężczyzn w ok. 70–80% przypadków (Adamopoulos i wsp., 2010; Tüttelmann i Nieschlag, 2010). Jedną z przyczyn „jądrowych” męskiej niepłodności jest zaburzenie różnicowania i rozwoju jąder, zwane dysgenezją gonad (ang. gonadal dysgenesis). Wyróżnia się następujące typy dysgenezji jąder: 1) całkowitą (czystą), gdzie zamiast struktury jądra obustronnie stwierdza się pasma łącznotkankowe przypominające zrąb jajnika (ang. streak gonad), 2) mieszaną, gdzie po jednej stronie znajduje się słabo rozwinięta struktura jądra, a po drugiej pasmo łącznotkankowe i 3) częściową, kiedy stwierdza się obustronnie strukturę jądra, jednak z zaburzeniami rozwoju kanalików plemnikotwórczych (Nezelof, 1991; Berkovitz i Seeherunvong, 1998). Objawy kliniczne dysgenezji jąder Prawidłowa czynność hormonalna płodowych jąder warunkuje organogenezę wewnętrznych i zewnętrznych męskich narządów płciowych. Różnicowanie narządów płciowych w kierunku męskim odbywa się pomiędzy 6. a 20. tygodniem życia płodowego pod wpływem hormonów wytwarzanych przez jądra: testosteronu i dihydrotestosteronu (DHT, ang. dihydrotestosterone), a także hormonu antymüllerowskiego – AMH, ang. anti‑Müllerian hormone (Kula i Słowikowska‑Hilczer, 2013). Testosteron stymuluje przekształcanie przewodów Wolffa w wewnętrzne narządy płciowe męskie, tj. najądrza, nasieniowody, pęcherzyki nasienne i brzuszną część gruczołu krokowego. Z kolei AMH wywołuje zanik zawiązków żeńskich wewnętrznych narządów płciowych (przewody Müllera). Do powstania zewnętrznych narządów płciowych męskich z wzgórka płciowego i zatoki moczowo‑płciowej niezbędny jest DHT, 3‑krotnie silniejszy androgen powstający przy udziale enzymu 5α-reduktazy steroidowej z testosteronu. Androgeny uczestniczą także w zstępowaniu jąder przez kanał pachwinowy. Powodują m.in. wydłużenie naczyń krwionośnych powrózka nasiennego, zmniejszają skurcz mięśnia dźwigacza jądra, zwiększają rozmiary kanału pachwinowego i moszny, a dzięki działaniu anabolicznemu pobudzają rozwój mięśni ścian jamy brzusznej, przez co zwiększają ciśnienie śródbrzuszne. Ponadto testosteron wydzielany przez jądra w okresie okołoporodowym ma znaczenie dla determinacji rozwoju struktur mózgu odpowiedzialnych za męską identyfikację płciową (Kula i Słowikowska-Hilczer, 2003). Nasilone zaburzenia organogenezy jąder łączą się z całkowitym brakiem komórek płciowych lub zatrzymaniem spermatogenezy we wczesnym stadium, najczęściej na etapie płodowych komórek płciowych, gonocytów lub spermatogonii (Słowikowska‑Hilczer i wsp., 2005). Z kolei konsekwencją nieprawidłowej czynności hormonalnej jąder w okresie płodowym są zaburzenia rozwoju narządów płciowych w kierunku męskim (żeńskie lub obojnacze narządy płciowe, ciężkie formy spodziectwa), wnętrostwo (często położenie jąder w jamie brzusznej lub wysoko w kanałach pachwinowych) oraz często zaburzenia determinacji męskiej identyfikacji płciowej. Nieprawidłowości te należą do grupy zaburzeń rozwoju płci – DSD, ang. disorders of sex development (Arboleda i wsp., 2014; Kula i Słowikowska-Hilczer, 2013; Słowikowska-Hilczer i Kula, 2000). Oprócz nasilonych, „ciężkich” postaci dysgenezji jąder, ujawniających się odwróceniem cech płciowych (cechy żeńskie u osób z męską płcią genetyczną), istnieją jej niepełne, „łagodne” formy, przy których DSD nie pojawiają się, ale może wystąpić słaby rozwój prącia i łagodne formy spodziectwa. Postacie te często są niezauważane w okresie dziecięcym i mogą się ujawnić w postaci opóźnionego dojrzewania płciowego lub niepełnego dojrzewania na skutek zmniejszonej produkcji i wydzielania testosteronu (Juul i wsp., 2014; Wohlfart‑Veje i wsp., 2009). Najczęściej jednak te „łagodne” formy dysgenezji jąder objawiają się tylko uszkodzeniem spermatogenezy (azoospermią lub ciężką postacią oligozoospermii < 5 mln/mL plemników w nasieniu) i związaną z tym niepłodnością (tabela 1). Gorszy stan nabłonka plemnikotwórczego wiąże się z cechami dysgenezji jąder stwierdzanymi w ocenie histopatologicznej, m.in. zmniejszoną średnicą kanalików plemnikotwórczych, pogrubiałą błoną kanalikową, obecnością kanalików z niedojrzałymi komórkami Sertoliego, obecnością tzw. ciał hialinowych w świetle kanalików plemnikotwórczych, poszerzonymi przestrzeniami międzykanalikowymi i większymi zgrupowaniami komórek Leydiga (Gumińska i wsp., 2010; Hoei‑Hansen i wsp., 2003; Rajpert-DeMeyts i Hoei-Hansen, 2007) (rycina 1). W badaniu ultrasonograficznym (USG, ang. ultrasonography) stwierdza się niehomogenną strukturę jąder i liczne mikrozwapnienia (Holm i wsp., 2003), a objętość dysgenetycznych jąder jest zmniejszona (< 12 mL). Z kolei w badaniach hormonalnych stwierdza się podwyższone stężenie głównie gonadotropiny: hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle‑stimulating hormone), ale często także hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone) we krwi. Często pojawia się również niskie stężenie testosteronu i rozwija tzw. hipogonadyzm hipergonadotropowy (pierwotny), którego konsekwencją mogą być zaburzenia erekcji, obniżone libido, ginekomastia, zwiększenie masy tłuszczowej (głównie otyłość centralna), utrata masy mięśniowej i kostnej, anemia (Kula i Słowikowska‑Hilczer, 2013). Objawem niedojrzałości i nieprawidłowej czynności komórek Sertoliego jest, oprócz podwyższenia stężenia FSH, obniżenie stężenia inhibiny B (< 100 ng/L) oraz podwyższenie stężenia AMH – > 200 ng/mL) (Meeker i wsp., 2007; Uhler i wsp., 2003). We wszystkich postaciach dysgenezji jąder występuje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów wywodzących się z komórek płciowych – GCT, ang. germ cell tumours (Dieckmann i Pichlmeier, 2004; Skakkebaek, 2004; Skakkebaek i wsp., 2003). Z tego powodu u mężczyzn z azoospermią lub ciężką postacią oligozoospermii, którym towarzyszy hipogonadyzm hipergonadotropowy i zmniejszona objętość jąder, wykonuje się badania stężenia we krwi markerów nowotworowych, takich jak: α-fetoproteina (AFP, ang. α-fetoprotein), podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (βhCG, ang. human chorionic gonadotropin, β subunit) i dehydrogenaza mleczanowa (LDH, ang. lactate dehydrogenase) w celu wykluczenia jawnych GCT (de Geeter i Albers, 2010; Jacobsen i wsp., 2000; Raman i wsp., 2005). Markery te nie są podwyższone w przypadku stanu przedrakowego, tzw. wewnątrzkanalikowego nowotworu jądra lub nowotworu in situ (CIS, łac. carcinoma in situ) jądra – według klasyfikacji stopnia zaawansowania patologicznego nowotworu (pTNM, ang. pathogical tumor stage): stadium pTis (ang. primary tumor – intratubular germ cell neoplasia). Stan ten nie daje także objawów klinicznych oprócz oligozoospermii i często

Ryc. 1.Struktura histologiczna dysgenetycznych jąder u: A) 13- letniego chłopca i B) 24- letniego mężczyzny z zaburzeniami rozwoju płci. Widoczne są charakterystyczne cechy dysgenezji jąder: zmniejszona średnica kanalików plemnikotwórczych (KP), pogrubiałe błony kanalikowe, brak komórek spermatogenezy i obecność niedojrzałych komórek Sertoliego w nabłonku plemnikotwórczym (duże strzałki), a także ciało hialinowe (mała strzałka) oraz poszerzone przestrzenie międzykanalikowe z większymi zgrupowaniami komórek Leydiga u dorosłego (groty strzałek). Barwienie hematoksyliną i eozyną. Skala = 20 μm

Fig. 1. Histological structure of dysgenetic testes in: A) a 13‑year‑old child and B) an adult 24-year-old men with disorders sex development. Characteristics testicular dysgenesis are visible: diminished tubular diameter (KP), increased membrane, lack germ cells presence immature Sertoli in the seminiferous epithelium (big arrows) as well hyaline body (small arrow) intertubular spaces larger clusters Leydig (arrow head). Hematoxylin eosin staining. Scale bar = 20 μm>

mikrozwapnień widocznych w badaniu USG jąder (Holm i wsp., 2003). Można go wykryć jedynie w badaniu histopatologicznym wycinka z jądra oraz zastosowaniu reakcji immunohistochemicznych z przeciwciałami przeciwko specyficznym antygenom, np. fosfatazie zasadowej typu łożyskowego – PLAP, ang. placental like alkaline phosphatase (Dieckmann i wsp., 2011). Patogeneza dysgenezji jąder

Podłożem wystąpienia dysgenezji jąder mogą być czynniki genetyczne, np. liczbowe i strukturalne aberracje chromosomów płciowych (Juul i wsp., 2014; Lim i wsp., 1998; Müller i wsp., 1999; Rajpert-DeMeyts, 2006). Zaburzenie to może być związane z występowaniem specyficznej haplogrupy chromosomu Y – hp26, która jest najczęściej stwierdzana w populacji duńskiej. Geny w tej klasie chromosomu Y mogą być szczególnie wrażliwe na czynniki środowiskowe (Møller i Evans, 2003). W ostatnich 50 latach obserwuje się wzrastającą częstość występowania zaburzeń dotyczących męskiego układu płciowego. Przypuszcza się, że przyczyną tych zaburzeń mogą być zanieczyszczenia środowiska naturalnego przez substancje pochodzenia przemysłowego, zwłaszcza w regionach o wysokim poziomie rozwoju gospodarczego. Wiele badań wykazało związek między częstością występowania zaburzeń układu rozrodczego i wzmożoną ekspozycją na czynniki środowiskowe o działaniu biologicznym naśladującym estrogeny (ksenoestrogeny, ang. xenoestrogens), które mają także działanie antyandrogenne (Fisher, 2004; Rajpert-DeMeyts, 2006; Sharpe, 2001; Skakkebaek, 2004; Słowikowska‑Hilczer, 2006). Ksenoestrogeny zalicza się do szerokiej grupy środowiskowych związków chemicznych zaburzających funkcje endokrynne – przerywaczy endokrynnych (EDs/EDCs, ang. endocrine disrupting compounds). Nie mają one jednolitej struktury chemicznej. Zalicza się do nich zarówno związki alifatyczne, jak i aromatyczne, niektóre z nich zawierają w strukturze metale ciężkie lub halogeny. Mogą one zaburzać biosyntezę estrogenów i androgenów, zwiększać lub zmniejszać metabolizm hormonów i zmieniać hormonalną homeostazę. Wydaje się, że ich wpływ na męski układ płciowy jest szczególnie niebezpieczny w okresie płodowym. Męski płód wytwarza AFP i globulinę wiążącą steroidy płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin), które wiążą estrogeny pochodzące od matki. W ten sposób płód jest chroniony przed działaniem matczynych estrogenów. Natomiast, ksenoestrogeny nie są wiązane przez te białka. Prowadzi to do ekspozycji płodów męskich na estrogenny wpływ czynników środowiska zewnętrznego (Bonde i Giwercman, 1995). Podejrzewa się, że dzięki temu mogą one uczestniczyć w patogenezie dysgenezji jąder oraz patogenezie GCT (Borch i wsp., 2006; Fisher i wsp., 2003; Gray i wsp., 2000; Howdeshell i wsp., 2007; Saillenfait i wsp., 2008; Sharpe, 2001). Inne czynniki, które mogą zaburzać rozwój jąder w okresie płodowym, to wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, wcześniactwo, palenie papierosów w okresie ciąży (Jensen i wsp., 2004; Juul i wsp., 2014; Main i wsp., 2006). Szereg badań klinicznych i doświadczalnych potwierdził, że zaburzenie organogenezy jąder spowodowane różnymi przyczynami wtórnie prowadzi zawsze do upośledzenia czynności komórek Sertoliego i Leydiga w okresie płodowym, co z kolei jest przyczyną DSD (Andersson i wsp., 2004; Joensen i wsp., 2008; Sharpe i wsp., 2003). Stwierdzono, że procesy różnicowania płodowych komórek Leydiga są regulowane przez komórki Sertoliego (Booth i wsp., 1987; Sharpe i wsp., 2003). Zaburzenie interakcji między tymi komórkami może być przyczyną zmniejszonej sekrecji testosteronu przez płodowe komórki Leydiga, co z kolei może prowadzić do zahamowania proliferacji komórek Sertoliego. Liczba komórek Sertoliego zwiększa się w tym samym czasie, kiedy poziomy testosteronu są wysokie, w okresie płodowym i kilka miesięcy po urodzeniu. W jądrach dojrzałych mężczyzn liczba komórek Sertoliego jest głównym determinantem odpowiedniej wydajności wytwarzania plemników. Tak więc obniżenie poziomu testosteronu w dysgenetycznych płodowych i noworodkowych jądrach prowadzi do zmniejszenia liczebności komórek Sertoliego, a w konsekwencji do zmniejszenia liczebności plemników (Sharpe i wsp., 2003). Ponadto z powodu nieprawidłowego różnicowania komórek somatycznych jądra nie wytwarzają właściwie czynników parakrynnych i hormonów, co w konsekwencji prowadzi do braku stymulacji różnicowania płodowych komórek płciowych (gonocytów) i do ich przemiany nowotworowej (Looijenga i wsp., 2010; Rajpert-DeMeyts i wsp., 2006). Androgeny stymulują także ekspresję insulinopodobnego peptydu 3 (Insl‑3, ang. insulin‑like peptide 3), który, jak wykazano na modelu zwierzęcym, ma istotne znaczenie dla procesu zstępowania jąder (McKinnell i wsp., 2005), a ich brak jest przyczyną wnętrostwa. Skakkebaek i wsp. (2001) wysunęli hipotezę, że zaburzenia rozwojowe męskiego układu płciowego, m.in. wnętrostwo, spodziectwo, a także niepłodność spowodowaną uszkodzoną spermatogenezą i nowotwory jąder wywodzące się z komórek płciowych (GCT), można zaliczyć do jednej grupy, nazwanej zespołem dysgenetycznych jąder (TDS, ang. testicular dysgenesis syndrome), obejmującego nieodwracalne zaburzenia, które są różną manifestacją nieprawidłowego rozwoju jąder w okresie prenatalnym. Przypuszcza się, że patogeneza TDS i GCT jest wspólna. Skakkebaek (1972) przedstawił hipotezę, według której wszystkie GCT, oprócz nasieniaka spermatocytarnego, wywodzą się z pierwotnych płodowych komórek płciowych, gonocytów. Uległy one przemianie nowotworowej w okresie płodowym, przetrwały aż do okresu dojrzałości płciowej w obrębie kanalików plemnikotwórczych (CIS), a następnie dały początek jawnym, inwazyjnym formom GCT. Podstawą tej teorii było stwierdzenie, że wszystkie GCT zawierają komórkio cechach morfologicznych i antygenowych podobnych do gonocytów (Andrews, 1998; Rajpert-DeMeyts i wsp., 1996). Przypuszcza się, że w dysgenetycznych jądrach przyczyną zmian nowotworowych nie są zaburzenia samych gonocytów, ale raczej ma tutaj udział zaburzenie czynności komórek somatycznych znajdujących się w otoczeniu komórek płciowych – komórki Leydiga i Sertoliego lub ich prekursory (Cools i wsp., 2006; Looijenga i wsp., 2010; Looijenga i wsp., 2011; Skakkebaek, 2004). Nieprawidłowości komórek somatycznych są przyczyną obumierania większości komórek płciowych, ale te, które zachowały ekspresję antygenów płodowych, mają zdolność przeżycia i proliferacji. Płodowe gonocyty, które przeżyły w obrębie już wytworzonych kanalików jądra, mają lepsze warunki do przetrwania w niezmienionej, ale opóźnionej rozwojowo formie przez wiele lat jako komórki CIS (Słowikowska‑Hilczer i wsp., 2001). Komórki CIS mogą ulec zanikowi, ale także mogą dać początek GCT w okresie dojrzewania lub późniejszym. Wysokie stężenia gonadotropin w okresie dojrzałości płciowej u pacjentów z dysgenezją jąder są prawdopodobnie przyczyną proliferacji komórek CIS (Słowikowska-Hilczer i wsp., 2003).

Postępowanie terapeutyczne

Dysgenezja jąder jest zaburzeniem nieodwracalnym. U osób z ciężką postacią dysgenezji jąder i DSD nie ma jednoznacznych wytycznych co do postępowania terapeutycznego. Zwykle operacje narządów płciowych przeprowadzane były we wczesnym dzieciństwie, ale w ostatnich 10 latach przybywa argumentów na korzyść przesuwania terminu operacji zewnętrznych narządów płciowych do okresu, kiedy już można stwierdzić, jaka jest płeć psychiczna i pacjent jest w stanie podjąć świadomą decyzję (Kula i wsp., 2001; Köhler i wsp., 2012; Wiesemann i wsp., 2010). Ze względu na słaby rozwój, brak aktywności hormonalnej i gametotwórczej oraz wysokie ryzyko zmian nowotworowych, gonady usuwa się niezależnie od tożsamości płciowej, zwykle w okresie przeddojrzewaniowym. Biopsja jąder u dzieci przeddojrzewaniowych generalnie nie jest polecana, jednak wyjątek stanowią jądra dysgenetyczne u dzieci z DSD (Ritzen, 2008, Tekgül i wsp., 2014). Niektóre ośrodki polecają wykonanie biopsji dysgenetycznych jąder podczas operacji narządów płciowych u dzieci prowadzonych w kierunku męskim (Cools i wsp., 2014). Wskazaniem jest tutaj stwierdzenie zaburzeń w badaniu klinicznym, takich jak: nieprawidłowa struktura jądra w badaniu palpacyjnym i USG, wysokie stężenia FSH, LH, niskie AMH, inhibiny B i testosteronu oraz brak zwyżki testosteronu w odpowiedzi na podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG, ang. human chorionic gonadotropin). Ocena histologiczna oraz reakcje immunohistochemiczne z przeciwciałami przeciwko białku specyficznemu dla gonady męskiej kodowanemu przez gen zlokalizowany na chromosomie Y (TSPY, ang. testis-specific Y‑encoded protein), czynnikowi transkrypcyjnemu wiążącemu oktamer (OCT ¾, ang. octamer-binding transcription factor), czynnikowi wzrostu komórek macierzystych/ ligand receptora c-kit (SCF/KITLG, ang. stem cell factor/kit-ligand), czynnikowi transkrypcyjnemu związanemu z SRY (SOX-9, ang. Sry-related high mobility group box 9 protein), czynnikowi transkrypcyjnemu zaangażowanemu w rozwój i funkcję jajników, zawierającemu domenę forkhead odpowiedzialną za wiązanie się z DNA (FOXL-2, ang. forkhead box protein L2) umożliwiają wczesną identyfikację komórek nowotworowych, a także prawidłowych komórek płciowych, które we wczesnych etapach rozwoju mogą przypominać komórki nowotworowe (Looijenga i wsp., 2010). Takie postępowanie pozwala na decyzję o pozostawieniu jąder u chłopców, bez profilaktycznej gonadektomii, w przypadkach z niskim ryzykiem nowotworowym (Goosens i Tourney, 2014). Gdy rozwój jąder wydaje się dobry, często pozostawia się je do okresu dojrzałości. Mają one zwykle zachowaną czynność komórek Leydiga, co umożliwia samoistne dojrzewanie płciowe (Lindhardt i wsp., 2012, Słowikowska‑Hilczer i wsp., 2005). Pozostawione gonady w miarę możliwości sprowadza się do moszny (ang. orchidopexia). Obecnie poleca się przeprowadzanie operacji wnętrostwa ok. 1 r.ż. (Ritzen, 2008; Feyles i wsp., 2013). U chłopców z jądrami sprowadzonymi do moszny wymagane jest przynajmniej raz w roku kontrolne badanie lekarskie. Dzięki częstej kontroli (badanie palpacyjne, USG jąder) możliwe jest wczesne uchwycenie zmian nowotworowych gonady. Należy również kontrolować przebieg dojrzewania płciowego, gdyż dopiero wtedy mogą ujawnić się objawy hipogonadyzmu (Słowikowska‑Hilczer i Kula, 2000). U dojrzałych mężczyzn z zachowanymi dysgenetycznymi jądrami polecane jest wykonanie biopsji jądra i ocena histopatologiczna wycinka w celu stwierdzenia obecności plemników i wykluczenia stanu przednowotworowego, gdy stwierdzi się podwyższone stężenie FSH, zmniejszoną objętość jąder (< 12 mL), małą liczebność plemników w nasieniu oraz mikrozwapnienia (Dieckmann i wsp., 2011). W przypadku stwierdzenia plemników możliwe jest zastosowanie technik rozrodu wspomaganego – ART, ang. assisted reproductive technology (Flannigan i wsp., 2014). Jednak w większości przypadków stwierdza się całkowitą i stałą niepłodność. W towarzyszącym hipogonadyzmie hipergonadotropowym u osób z męską tożsamością płciową stosuje się terapię substytucyjną preparatami testosteronu (Kula i Słowikowska‑Hilczer, 2013; Hewitt i Warne, 2012). Obecnie do terapii substytucyjnej testosteronem w Polsce dostępne są następujące preparaty: 1) enantat testosterae podawany domięśniowo, 2) undecylenian testosteronu podawany doustnie lub 3) domięśniowo, 4) mieszanina estrów testosteronu (propionian, fenylopropionian, izoheksanian, dekanian) podawana domięśniowo i 5) testosteron podawany przezskórnie w postaci żelu. Dawkowanie dostosowuje się indywidualnie, aby utrzymać stężenie testosteronu w średnich granicach normy dla młodych mężczyzn. Należy unikać stężeń ponadfizjologicznych ze względu na możliwość wystąpienia działań ubocznych testosteronu, takich jak zwiększenie hematokrytu i powikłania zakrzepowo‑zatorowe. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie przynajmniej raz w roku należy kontrolować morfologię krwi, stężenie enzymów wątrobowych i lipidogram. Zaleca się także badania densytometryczne kości wykonywane co 2 lata. Terapia ta poprawia gęstość mineralną kości, ale w przypadku osteoporozy może być niewystarczająca i w takim przypadku konieczne jest zastosowanie dodatkowego leczenia preparatami antyosteoporotycznymi (Kula i Słowikowska‑Hilczer, 2013). U osób z żeńską tożsamością płciową wykonuje się gonadektomię wkrótce po postawieniu diagnozy, a następnie w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego rozpoczyna się substytucyjną terapię zastępczą preparatami estrogenów w celu rozwoju i utrzymania żeńskich cech płciowych i zapewnienia działań metabolicznych steroidów płciowych (Grover, 2012). W Polsce preparaty etynylestradiolu (ang. ethinylestradiol) dostępne są w postaci tabletek dojelitowych, tabletek dopochwowych, systemu transdermalnego i żelu. Dawkę dostosowuje się do skuteczności działania preparatu u danej pacjentki, a w leczeniu podtrzymującym stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Można zastosować dwa schematy podawania preparatu: 1) cykliczny – podawanie preparatu przez 21–28 dni, po czym następuje 2–7‑dniowa przerwa; 2) ciągły – leczenie bez przerwy w podawaniu (zwykle stosowane, gdy podczas leczenia cyklicznego objawy niedoboru estrogenów występowały w czasie, gdy ich nie podawano). W obu schematach u kobiet z rozwiniętymi wewnętrznymi narządami płciowymi (macica, pochwa) należy łącznie z estradiolem podawać progestagen przez 12–14 dni drugiej połowy każdego cyklu, w celu zapobiegania rozrostowi błony śluzowej macicy wywoływanemu przez estrogeny. Przy stosowaniu tych preparatów obowiązują wszystkie środki ostrożności zalecane przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej (Division of Reproductive Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Centers for Disease Control and Prevention, 2013). U kobiet z prawidłowo rozwiniętą macicą często możliwy jest rozród z zastosowaniem ART, gdzie wykorzystuje się komórkę jajową dawczyni i plemniki partnera.

Piśmiennictwo

Adamopoulos D., Mitios G., Nicopolou S.: Defining male factor infertility. W: Clinical andrology. EAU/ESAU course guidelines. Red. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. Informa Health, 2010, 293–300.

Andersson A.M., Jørgensen N., Frydelund-Larsen L., Rajpert-De Meyts E., Skakkebaek N.E.: Impaired Leydig cell function in infertile men: A study of 357 idiopathic infertile men and 318 proven fertile controls. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 3161–3167.

Andrews P.W.: Teratocarcinomas and human embryology: pluripotent human EC cell lines. APMIS. 1998, 106, 158–167.

Arboleda V.A., Sandberg D.E., Vilain E.: DSDs: genetics, underlying pathologies and psychosexual differentiation. Nat Rev Endocrinol. 2014, 10, 603–615.

Berkovitz G.D., Seeherunvong T.: Abnormalities of gonadal differentiation. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998, 12, 133–142.

Bonde J.P., Giwercman A.: Occupational hazards to male fecundity. Reprod Med Rev. 1995, 4, 59–73.

Booth J.D., Merriam G.R., Clark R.V., Loriaux D.L., Sherins, R.J.: Evidence for Leydig cell dysfunction in infertile men with a selective increase in plasma follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1987, 64, 1194–1198.

Borch J., Axelstad M., Vinggaard A.M., Dalgaard M.: Diisobutyl phthalate has comparable anti‑androgenic effects to di‑n‑butyl phthalate in fetal rat testis. Toxicol Lett. 2006, 163, 183–190.

Cools M., Looijenga L., Wolffenbuttel K.P.: Managing the risk of germ cell tumourigenesis in disorders of sex development patients. W: Understanding differences and disorders of sex development (DSD). Red. Hiort O., Ahmed S.F. Endocrine Development, Karger, Basel 2014, 27, 185–196.

Cools M., Stoop H., Kersemaekers A.M.F, Cools M., Molier M., Wolffenbuttel K. i wsp.: Gonadoblastoma arising in undifferentiated gonadal tissue within dysgenetic gonads. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91, 2404–2413.

de Geyter C., de Geyter M., Behre H.: Assisted reproduction. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Red. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin, 2010, 467–504.

Dieckmann K.P., Kulejewski M., Heinemann V., Loy V.: Testicular biopsy for early cancer detection-objectives, technique and controversies. Int J Androl. 2011, 34, 7–13.

Dieckmann K.P., Pichlmeier U.: Clinical epidemiology of testicular germ cell tumours. World J Urol. 2004, 22, 2–14.

Division of Reproductive Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Centers for Disease Control and Prevention (CDC): U.S. Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2013: adapted from the World Health Organization selected practice recommendations for contraceptive use, 2nd edition. MMWR Recomm Rep. 2013, 62 (RR- 05), 1–60.

Feyles F., Peiretti V., Mussa A., Manenti M., Canavese F., Cortese M.G. i. wsp.: Improved sperm count and motility in young men surgically treated for cryptorchidism in the first year of life. Eur J Pediatr Surg. 2013, 24, 376–380.

Fisher J.S., Macpherson S., Marchetti N., Sharpe R.M.: Human “testicular dysgenesis syndrome”: a possible model using in-utero exposure of the rat to dibutyl phthalate. Hum Reprod. 2003, 18, 1383–1394.

Fisher J.S.: Environmental anti-androgens and male reproductive health: focus on phthalates and testicular dysgenesis syndrome. Reproduction. 2004, 127, 305–315.

Flannigan R.K., Chow V., Ma S., Yuzpe A.: 45,X/46,XY mixed gonadal dysgenesis: A case of successful sperm extraction. Can Urol Assoc J. 2014, 8, 108–110.

De Geeter P., Albers P.: Infertility and testis cancer. W: EAU/ESAU course guidelines. Red. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. Informa Health, 2010, 176–185.

Goossens E., Tournaye H.: Male fertility preservation, where are we in 2014? Ann Endocrinol (Paris). 2014, 75, 115–117.

Gray L.E. Jr, Ostby J., Furr J., Price M., Veeramachaneni D.N., Parks L.: Perinatal exposure to the phthalates DEHP, BBP, and DINP, but not DEP, DMP, or DOTP, alters sexual differentiation of the male rat. Toxicol Sci. 2000, 58, 350–365.

Grover S.R.: Gynaecological management. W: Disorders of sex development. An integrated approach to management. Red. Hutson J.M., Warne G.L., Grover S.R. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2012, 241–250.

Gumińska A., Oszukowska E., Kuzanski W., Sosnowski M., Wolski J.K., Walczak‑Jedrzejowska R. i wsp.: Less advanced testicular organogenesis is associated with a higher incidence of germ cell neoplasia. Int J Androl. 2010, 33, 153–162.

Hewitt J.K., Warne G.L.: 46,XY DSD. W: Disorders of sex development. An integrated approach to management. Red. Hutson J.M., Warne G.L., Grover S.R. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2012, 63–80.

Hoei-Hansen C.E., Holm M., Rajpert-De Meyts E., Skakkebaek N.E.: Histological evidence of testicular dysgenesis in contralateral biopsies of 218 patients with testicular germ cell cancer. J Pathol. 2003, 200, 370–374.

Holm M., Hoei-Hansen C.E., Rajpert-De Meyts E., Skakkebaek N.E.: Increased risk of carcinoma in situ in patients with testicular germ cell cancer with ultrasonic microlithiasis in the contralateral testicle. J Urol. 2003, 170, 1163–1167.

Howdeshell K.L., Furr J., Lambright C.R., Rider C.V., Wilson V.S., Gray L.E. Jr.: Cumulative effects of dibutyl phthalate and diethylhexyl phthalate on male rat reproductive tract development: altered fetal steroid hormones and genes. Toxicol Sci. 2007, 99, 190–202.

Jacobsen R., Bostofte E., Engholm G., Hansen J., Olsen J.H., Skakkebaek N.E. i wsp.: Risk of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. BMJ. 2000, 321 789–792.

Jensen T.K., Jorgensen N., Punab M., Haugen T.B., Suominen J., Zilaitiene B. i wsp.: Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross- sectional study of 1770 young men from the general population in five European countries. Am J Epidemiol. 2004, 159, 49–58.

Joensen U.N., Jorgensen N., Rajpert-DeMeyts E., Skakkebaek N.E.: Testicular Dysgenesis Syndrome and Leydig cell function. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008, 102, 155–161.

Juul A., Almstrup K., Andersson A.M., Jensen T.K., Jørgensen N., Main K.M. i wsp.: Possible fetal determinants of male infertility. Nat Rev Endocrinol. 2014, 10, 553–562.

Köhler B., Kleinemeier E., Lux A., Hiort O., Grüters A., Thyen U.: DSD Network Working Group. Satisfaction with genital surgery and sexual life of adults with XY disorders of sex development: results from the German clinical evaluation study. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97, 577–588.

Kula K., Słowikowska-Hilczer J., Oszukowska E.: Korekcja obojnaczych narządów płciowych. Przegl Urol. 2001, 3, 43–47.

Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Biologiczny charakter identyfikacji, roli i psychoorientacji płciowej. Kosmos. 2003, 52, 11–19.

Kula K., Słowikowska‑Hilczer J.: Choroby jąder. W: Interna Szczeklika. Red. Gajewski P. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013, 1303–1311. Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Zaburzenia determinacji i różnicowania płci. W: Interna Szczeklika. Red. Gajewski P. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013, 1312–1317.

Lim H.N., Freestone S.H., Romero D., Kwok C., Hughes I.A., Hawkins J.R.: Candidate genes in complete and partial XY sex reversal: Mutation analysis of SRY, SRY-related genes and FTZ-F1. Mol Cell Endocrinol. 1998, 140, 51–58.

Lindhardt J.M., Hagen C.P., Rajpert‑De Meyts E., Kjærgaard S., Petersen B.L., Skakkebæk N.E.: 45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function- a retrospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97, 1540–1549.

Looijenga L., Gillis A.J.M., Stoop H., Biermann K., Oosterhuis J. W.: Dissecting the molecular pathways of (testicular) germ cell tumour pathogenesis; from initiation to treatment-resistance. Int J Androl. 2011, 34, 234–251.

Looijenga L., Hersmus R., Leeuw H., Stoop H., Cools M., Oosterhuis J.W. i wsp.: Gonadal tumours and DSD. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010, 24, 291–310.

Main K.M., Jensen R.B., Asklund C., Høi‑Hansen C.E., Skakkebaek N.E.: Low birth weight and male reproductive function. Horm Res. 2006, 65, 116–122.

McKinnell C., Sharpe R.M., Mahood K., Hallmark N., Scott H., Ivell R. i wsp.: Expression of insulin-like factor 3 protein in the rat testis during fetal and postnatal development and in relation to cryptorchidism induced by in utero exposure to di (n-butyl) phthalate. Endocrinol. 2005, 146, 4117–4126.

Meeker J.D., Godfrey-Bailey L., Hauser R.: Relationship between serum hormone levels and semen quality among men from an infertility clinic. J Androl. 2007, 28, 397–406.

Møller H., Evans H.: Epidemiology of gonadal germ cell cancer in males and females. APMIS. 2003, 111, 43–46.

Müller J., Ritzen E.M., Ivarsson S.A., Rajpert‑De Meyts E., Norjavaara E., Skakkebaek NE.: Management of males with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis. Horm Res. 1999, 52, 11–14.

Nezelof C.: Gonadal dysgenesis and agenesis: anatomical expression. Bull Assos Anat. 1991, 75, 43–45.

Rajpert-DeMeyts E., Hoei-Hansen C.E.: From gonocytes to testicular cancer: the role of impaired gonadal development. Ann N York Acad Sci. 2007, 1120, 168–180.

Rajpert-DeMeyts E., Kvist M., Skakkebaek N.E.: Heterogeneity of expression of immunohistochemical tumour markers in testicular carcinoma in situ: pathogenetic relevance. Virchows Arch. 1996, 428, 133–139. Rajpert-DeMeyts E.: Developmental model for the pathogenesis of testicular carcinoma in situ: genetic and environmental aspects. Hum Reprod Update. 2006, 12, 303–323.

Raman J.D., Nobert C.F., Goldstein M.: Increased incidence of testicular cancer in men presenting with infertility and abnormal semen analysis. J Urol. 2005, 174, 1819–1822.

Ritzén E.M.: Undescended testes: a consensus on management. Eur J Endocrinol. 2008, 159, 87–90.

Saillenfait A.M., Sabaté J.P., Gallissot F.: Diisobutyl phthalate impairs the androgen‑dependent reproductive development of the male rat. Reprod Toxicol. 2008, 26, 107–115.

Sharpe R.M., McKinnell C., Kivlin C., Fisher J.S.: Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood. Reproduction. 2003, 125, 769–784.

Sharpe R.M.: Hormones and testis development and the possible adverse effects of environmental chemicals. Toxicol Lett. 2001, 120, 221–232.

Skakkebaek N.E., Holm M., Hoei-Hansen C., Jorgenesen N., Rajpert-DeMeyts E.: Association between testicular dysgenesis syndrome (TDS) and testicular neoplasia: Evidence from 20 adult patients with signs of maldevelopment of the testis. APMIS. 2003, 111, 1–11.

Skakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Main K.M.: Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod. 2001, 16, 972–978.

Skakkebaek N.E.: Possible carcinoma-in- situ of the testis. Lancet. 1972, 9, 516–517.

Skakkebaek N.E.: Testicular dysgenesis syndrome: new epidemiological evidence. Int J Androl. 2004, 27, 189–191.

Słowikowska-Hilczer J., Kula K.: Kliniczne konsekwencje zaburzeń organogenezy jądra i obwodowego działania steroidów płciowych. End Diab Chor Przem Mat. 2000, 6, supl. 1, 51–56.

Słowikowska-Hilczer J., Romer T.E., Kula K.: Neoplastic potential of germ cells in relation to disturbances of gonadal organogenesis and changes in karyotype. J Androl. 2003, 24, 270–278.

Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Kula K.: Testicular pathology in 46,XY dysgenetic male pseudohermaphroditism. An approach to pathogenesis of testis cancer. J Androl. 2001, 5, 781–791.

Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Sosnowski M., Oszukowska E., Wolski J.K., Romer T. i wsp.: Dysgenezja jąder ze zmianą nowotworową u mężczyzny z interseksualizmem: obserwacja i postępowanie kliniczne od okresu noworodkowego do 29. roku życia. Urol Pol. 2005, 58, 125–128.

Słowikowska-Hilczer J.: Xenobiotics with estrogen or antiandrogen action – disruptors of the male reproductive system. Centr Europ J Med. 2006, 3, 205–227.

Tekgül S., Dogan H.S., Hoebeke P., Kocvara R., Nijman J.M., Radmayr C., Stein R.: Guidelines on paediatric urology. ESPU 2014, http://www.uroweb.org/gls/ pdf/21_Paediatric_Urology_LR_August% 202012.pdf Tüttelmann F., Nieschlag E.: Classification of andrological disorders. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Red. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. Springer‑Verlag, Heidelberg, Berlin 2010, 100–105.

Uhler M.L., Zinaman M.J., Brown C.C., Clegg E.D.: Relationship between sperm characteristics and hormonal parameters in normal couples. Fertil Steril. 2003, 79, 1535–1542.

Wiesemann C., Ude-Koeller S., Sinnecker G.H.G., Thyen U.: Ethical principles and recommendations for the medical management of differences of sex development (DSD)/intersex in children and adolescents. Eur J Pediatr. 2010, 169, 671–679.

Wohlfart-Veje C., Main K.M., Skakkebaek N.E.: Testicular dysgenesis syndrome: foetal origin of adult reproductive problems. Clin Endocrinol. 2009, 71, 459–465.

WPŁYW ANDROGENÓW NA SKÓRĘ MĘŻCZYZN

Effect of androgens on the male skin

Mariola Marchlewicz1, Ewa Duchnik2, Joanna Kruk3, Kamila Szumilas4 1Zakład Dermatologii Estetycznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, 2Klinika Chorób Skórnych i Wenerycznych, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, 3Zakład Profilaktyki i Terapii Zajęciowej, Wydział Kultury Fizycznej i Promocji Zdrowia, Uniwersytet Szczeciński, 4Zakład Patologii Ogólnej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie Autor do korespondencji: Mariola Marchlewicz (mariola.marchlewicz@pum.edu.pl)

Mariola Marchlewicz – prof. dr hab. n. med., specjalista dermatologii i wenerologii. Zastępca Kierownika Kliniki Chorób Skórnych i Wenerycznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (PUM) oraz Kierownik Zakładu Dermatologii Estetycznej Katedry i Kliniki Chorób Skórnych i Wenerycznych PUM. Wcześniej długoletni nauczyciel akademicki Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii PUM. Współwykonawca projektów badawczych, pierwszy autor i współautor ok. 70 publikacji naukowych. Członek Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Andrologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Histochemików i Cytochemików. Praca zawodowa i naukowa autorki związana jest z badaniami nad czynnikami obniżającymi płodność mężczyzn oraz wpływającymi na morfologię i funkcję skóry.

Streszczenie

Skóra jest największym nienależącym do układu płciowego narządem, na który wywierają wpływ androgeny. W różnych populacjach komórek skóry stwierdzono ekspresję receptorów androgenowych. Skóra jednak nie tylko pozostaje pod wpływem tych hormonów, ale jest także ich źródłem. Zarówno komórki skóry, jak i jej przydatków wykazują bowiem aktywność enzymów niezbędnych do syntezy androgenów. Różnice w budowie ciała kobiet i mężczyzn dotyczą różnych narządów, w tym skóry, i zależą m.in. od proporcji między poziomem androgenów i estrogenów. Badania wykazały, że skóra mężczyzn jest grubsza, mniej wrażliwa, z bardziej nasilonym wydzielaniem łoju, w porównaniu do kobiet. Androgeny warunkują też inną podatność skóry mężczyzn na starzenie się, wysychanie, uszkodzenia mechaniczne i działanie preparatów pielęgnacyjnych. Hormony te wywierają także silny wpływ na mieszki włosowe, gruczoły łojowe i gruczoły potowe. Dojrzali mężczyźni mają ciemniejszą barwę skóry, grubszą skórę właściwą zawierającą więcej włókien kolagenowych, bardziej oporną na uszkodzenia mechaniczne, chemiczne i fizyczne, w porównaniu do kobiet. Z drugiej strony stwierdzono częstsze i o bardziej agresywnym przebiegu występowanie nowotworów skóry u mężczyzn niż u kobiet. Może to wynikać z występowania większych uszkodzeń DNA w keratynocytach pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, wskutek niższej aktywności niektórych enzymów antyoksydacyjnych zależnych od estrogenów. Skóra mężczyzn zawiera mniej receptorów niż skóra kobiet, co czyni ją mniej wrażliwą na bodźce takie jak temperatura, dotyk, kłucie. Według niektórych autorów, androgeny mogą wywierać efekt immunosupresyjny poprzez hamowanie namnażania limfocytów i syntezy przeciwciał. Z jednej strony może to sprzyjać występowaniu schorzeń infekcyjnych skóry u mężczyzn, z drugiej strony choroby autoimmunologiczne mogą u nich występować rzadziej. Synteza androgenów w skórze może odpowiadać za rozwój chorób takich jak: łojotok, łysienie androgenowe, trądzik. W miarę starzenia zmiany w poziomie krążących androgenów mogą zmieniać nie tylko morfologię, ale również kluczowe funkcje skóry, takie jak homeostaza bariery naskórkowej i gojenie się ran, funkcjonowanie gruczołów łojowych oraz wzrost włosów. słowa kluczowe: androgeny, estrogeny, bariera naskórkowa, łysienie androgenowe, trądzik, gojenie ran, nowotwory skóry

The skin is the largest nonreproductive target tissue in which androgens play important role. The majority of the skin cells demonstrate an expression of androgen receptors. The skin is not only under the influence of sex hormones, but is also an organ of the their secretion. The skin and its appendages demonstrate the activity of enzymes essential to the synthesis of androgens. Differences between female and male body concern different organs and depend among others on the proportion of androgen and oestrogen levels. Studies have shown that men’s skin is thicker, less sensitive with the more intense sebum secretion compared to women. Androgens determine the various susceptibility of the skin of men to ageing, drying, mechanical damages and the effect of cosmetic preparations. These hormones also exert the strong impact on hair follicles, sebaceous and sweat glands. Mature men have darker skin with thicker dermis containing morecollagen fibers, more resistant skin to mechanical, chemical and physical properties compared to women. On the other hand, it was found more frequent and more aggressive course of skin cancers in men than in women which could be due to the presence of large DNA damage keratinocytes under the influence of ultraviolet radiation and the lower activity of some estrogen-dependent antioxidant enzymes. The skin of men contains less sensory receptors than the skin of women, making it less sensitive to stimuli such as temperature, touch and pricking. According to some authors, androgens may exert immunosuppressive effect by inhibiting the proliferation of lymphocytes and antibody synthesis. On the one hand it can promote the occurrence of infections of the skin in men, on the other hand, autoimmune diseases may occur less frequently. Androgen synthesis in the skin may be responsible for the development of diseases such as seborrhea, androgenetic alopecia, acne. During aging, the change in the level of circulating androgens can modify not only the morphology but also crucial functions of the skin as the homeostasis of the epidermal barrier and the wound healing, functioning of sebaceous glands and the growth of hair. key words: androgens, estrogens, epidermal barrier, androgenetic alopecia, acne, wound healing, skin neoplasia

Skróty / Abbreviations

Skóra, jako największy narząd ciała, który ma stały kontakt ze środowiskiem zewnętrznym, stanowi podstawową barierę ochronną pomiędzy organizmem a jego otoczeniem. Wiele jej fizjologicznych funkcji regulują steroidy płciowe, oddziałując na naskórek, gruczoły łojowe, potowe, włosy, skórę właściwą i naczynia krwionośne (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012; Inoue i wsp., 2012; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Hormony płciowe wpływają też na funkcję lokalnego układu immunologicznego, podatność skóry na zakażenia i potencjał do gojenia (Chen i wsp., 2010; Slominski i wsp., 2013). Problemy diagnostyczne w niektórych schorzeniach dermatologicznych mogą wynikać z faktu, że na skórę oddziałują zarówno steroidy krążące we krwi, jak i syntetyzowane lokalnie (Inoue i wsp., 2012; Lai i wsp., 2012; Yip i wsp., 2011). Komórki skóry i przydatków (mieszki włosowe, gruczoły łojowe i potowe) wyposażone są bowiem w enzymy szlaku steroidogenezy, co umożliwia syntezę hormonów płciowych, androgenów zarówno de novo, jak i konwersję testosteronu (T, ang. testosterone) przy udziale 5α‑reduktazy do dihydrotestosteronu (DHT, ang. dihydrotestosterone) oraz aromatyzację T do estradiolu, dzięki aktywności aromatazy cytochromu P450 (Inoue i wsp., 2012; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). W komórkach organizmu stwierdzono ekspresję różnych izoform 5α‑reduktazy: typ I występuje w sebocytach, keratynocytach, fibroblastach skóry; typ II w pęcherzykach nasiennych, najądrzu, prostacie, pochewce wewnętrznej mieszków włosowych oraz w fibroblastach skóry okolic płciowych, po okresie pokwitania; ostatnio wykryto też typ III 5α‑reduktazy w komórkach raka prostaty i w sebocytach (Lai i wsp., 2012). Swój efekt biologiczny androgeny wywierają poprzez receptory androgenowe (AR, ang. androgen receptor). Zdolność do ekspresji AR ma większość komórek skóry, np. keratynocyty naskórka oraz mieszków włosowych, sebocyty, komórki gruczołów potowych, fibroblasty skóry właściwej, komórki śródbłonka i melanocyty okolic płciowych (Gilliver i Ashcroft, 2007; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Slominski i wsp., 2013). Gen receptora androgenowego zlokalizowany jest w ramieniu długim chromosomu X (locus: Xq11‑Xq12), dlatego u mężczyzn występuje jedna kopia tego genu (Lai i wsp., 2012; Westagate i wsp., 2013). Receptory androgenowe należą do nadrodziny jądrowych czynników transkrypcyjnych, zależnych od liganda. Ligandami dla ARsą m.in. testosteron i dihydrotestosteron1, przy czym DHT wykazuje 3–10-krotnie wyższe powinowactwo do receptora. W cytoplazmie AR wiąże się z różnymi koregulatorami. Po związaniu z ligandem AR oddysocjowuje i w jądrze łączy się z elementem odpowiedzi androgenowej w regionie promotora genów regulowanych przez androgeny (Bilińska i wsp., 2013; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Wśród steroidów płciowych androgeny odgrywają zasadniczą rolę nie tylko w regulowaniu morfologii i fizjologii skóry i jej przydatków, ale także w patogenezie pewnych schorzeń u kobiet i u mężczyzn, takich jak np.: łojotok, trądzik, hirsutyzm, łysienie androgenowe (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). W trakcie procesu starzenia mężczyzn zmiany w poziomie krążących androgenów mogą zmieniać morfologię oraz kluczowe funkcje skóry, jak homeostaza bariery naskórkowej, aktywność gruczołów łojowych, gojenie ran czy różnicowanie i wzrost włosów (Dao i Kazin, 2007). Obecnie wzrosło zainteresowanie badaniem różnic w morfologii i funkcji skóry, w zależności od płci, zarówno w celu pogłębiania wiedzy o patogenezie chorób skóry i odkrywania skutecznych metod ich leczenia, jak i doboru odpowiednich preparatów do pielęgnacji i ochrony skóry mężczyzn. Najnowsze badania pozwalają na wykazanie pewnych zależnych od płci różnic w budowie histologicznej, fizjologii, immunologii skóry, regulacji hormonalnej, łącznie z faktem, że różnice te mają wpływ na obraz i przebieg chorób takich jak trądzik, łysienie, nowotwory skóry, choroby o podłożu autoimmunologicznym oraz na proces gojenia ran (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012; Oblong, 2012; Paes i wsp., 2009).

Różnice w morfologii i fizjologii skóry w zależności od płci

Ogólna budowa i funkcje skóry są bardzo podobne u obu płci. Istnieją jednak pewne różnice pomiędzy skórą kobiet i mężczyzn, które powinny być brane pod uwagę zarówno przez dermatologów podczas leczenia schorzeń skóry, jak i przy konsultowaniu problemów kosmetologicznych. Skóra mężczyzn zawiera mniej receptorów niż skóra kobiet, co czyni ją mniej wrażliwą na bodźce takie jak temperatura, dotyk, kłucie (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Giacomoni i wsp., 2009; Luebberding i wsp., 2013; Oblong, 2012; Paes i wsp., 2009). Zróżnicowanie morfologiczne skóry pomiędzy obu płciami zostało ustalone m.in. w badaniach doświadczalnych. Stwierdzono w nich, że cała skóra (naskórek, skóra właściwa i tkanka podskórna) samców myszy jest o ok. 40% grubsza od skóry samic, przy czym skóra właściwa jest znacznie 1 Z receptorami androgenowymi wiążą się również z mniejszym powinowactwem tzw. słabe androgeny, np. DHEA i androstendion. grubsza (o ok. 190%), natomiast zdecydowanie cieńsze są naskórek i tkanka podskórna (Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Badania przeprowadzone na zwierzętach po gonadektomii wykazały, że w regulację grubości naskórka włączone są estrogeny, działające poprzez receptor estrogenowy α (ERα, ang. estrogen receptor α). Podawanie tym zwierzętom DHT i dehydroepiandrosteronu (DHEA, ang. dehydroepiandrosterone) spowodowało natomiast zwiększenie grubości skóry właściwej zarówno u samic, jak i u samców (Azzi i wsp., 2005; Dao i Kazin, 2007). Podobnie u ludzi, skóra jest grubsza u mężczyzn niż u kobiet, natomiast grubość tkanki podskórnej jest większa u kobiet (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Oblong, 2012). Pomiary grubości skóry właściwej i objętości włókien kolagenowych wskazują, że u mężczyzn są one znacznie grubsze niż u kobiet, przy czym u mężczyzn parametry te ulegają stopniowemu obniżaniu wraz z wiekiem (12.–93. r.ż.) (Chen i wsp., 2010). U kobiet natomiast grubość skóry utrzymuje się na stałym poziomie do piątej dekady życia, a potem w okresie menopauzy ulega zmniejszeniu (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Giacomoni i wsp., 2009; Gilliver i Ashcroft, 2007; Oblong, 2012). Istnieją jednak wątpliwości co do występowania u ludzi różnic w grubości naskórka zależnych od płci (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Oblong, 2012). Według niektórych autorów płeć ma (Chen i wsp., 2010), a według innych nie ma (Giacomoni i wsp., 2009) wpływu na grubość i masę warstwy rogowej naskórka, podobnie jak na jej uwodnienie i adhezję komórek. Na temat różnic pomiędzy płciami w fizjologii skóry człowieka zostały opublikowane niejednoznaczne wyniki. Według niektórych autorów, zawartość lipidów powierzchniowych w naskórku jest istotnie wyższa w skórze mężczyzn (Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012). Według innych, nie obserwuje się różnic w całkowitej zawartości lipidów w naskórku, chociaż stwierdzono wyższą zawartość ceramidów w naskórku mężczyzn, w porównaniu do kobiet w tym samym wieku (Elsner, 2012; Dao i Kazin, 2007; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Oblong, 2012). Wykazano, że u mężczyzn aktywność gruczołów potowych podstawowa oraz stymulowana ciepłem jest znacznie większa, natomiast skłonność do rozszerzenia naczyń skóry jest większa u kobiet (Elsner, 2012). W niektórych badaniach stwierdzono, że mężczyźni mieli niższe pH naskórka (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Giacomoni i wsp., 2009; Kim i wsp., 2006; Luebberding i wsp., 2013) oraz że nawilżenie warstwy rogowej naskórka zależy od płci i wieku i jest większe u mężczyzn niż u kobiet w tym samym wieku (Liu i wsp., 2012; Luebberding i wsp., 2013), natomiast przeznaskórkowa utrata wody (TEWL, ang. transepidermal water loss) u mężczyzn poniżej 50. r.ż. jest niższa niż u kobiet (Luebberding i wsp., 2013). Inne badania nie wykazały istotnych różnic pomiędzy płciami w zakresie wartości pH powierzchni skóry, TEWL, nawilżenia warstwy rogowej naskórka lub ogólnej zawartości łoju – sebum (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Oblong, 2012; Shetage i wsp., 2014). Uważa się, że pH skóry wpływa na ochronną funkcję warstwy rogowej naskórka i na rozwój flory kolonizującej skórę (Youn i wsp., 2013). Najnowsze badania nie wykazały jednak różnic ilościowych i jakościowych flory bakteryjnej pomiędzy płciami (Hillion i wsp., 2013). Dojrzali mężczyźni mają zwykle ciemniejszy kolor skóry niż kobiety (Lewis, 2011; Oblong, 2012) oraz większy przepływ krwi przez skórę, natomiast mniejszą skłonność do rozszerzania się naczyń skóry pod wpływem ciepła (Elsner, 2012; Oblong, 2012). Niektóre badania donoszą o zależności fizjologii bariery naskórkowej, odpowiadającej za wiele funkcji protekcyjnych pełnionych przez skórę, od steroidów płciowych oraz o różnicach w funkcjonowaniu tej bariery, w zależności od płci (Elsner, 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Mizukoshi i Akamatsu, 2013). Prawdopodobne jest, że hormony płciowe odgrywają również znaczącą rolę w rozwoju bariery naskórkowej oraz w jej regeneracji w przypadku uszkodzenia (Dao i Kazin, 2007; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Badania na zwierzętach wykazały wolniejszy rozwój tej bariery w skórze płodów szczurzych płci męskiej niż u płodów żeńskich. Stwierdzono, że podawanie ciężarnym samicom estrogenów przyspieszało rozwój bariery u płodów, zarówno w aspekcie morfologii, jak i funkcji. Podawanie DHT opóźniało natomiast jej formowanie. Dalsze badania wykazały, że wahania poziomu T modulują funkcję bariery w skórze myszy i ludzi. Wzrost stężenia T ma negatywny wpływ na homeostazę bariery naskórkowej. Udowodniono, że funkcja bariery mierzona jako TEWL pogarszała się pod wpływem suplementacji testosteronem kastrowanych samców myszy. Poprawiała się natomiast po podawaniu tym samcom antagonisty AR – flutamidu (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Również regeneracja uszkodzonej bariery może być przyspieszana przez zastosowanie estrogenów, a opóźniana przez podanie T. Podobny wpływ na funkcję bariery naskórkowej zaobserwowano u 58‑letniego mężczyzny z hipogonadyzmem, po usunięciu przysadki (hypofizektomia), suplementowanego testosteronem (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Niektórzy autorzy nie stwierdzili jednak różnic w grubości warstwy rogowej naskórka, integralności bariery naskórkowej oraz jej regeneracji po uszkodzeniu (Oblong, 2012). Wraz z postępowaniem procesu starzenia może dochodzić u mężczyzn do zaburzenia homeostazy bariery naskórkowej (Luebberding i wsp., 2013; Luebberding i wsp., 2014). Może to być następstwem zmniejszającej się ilości lipidów w warstwie rogowej naskórka i zaburzeń w lokalnej syntezie cholesterolu. W rezultacie skóra mężczyzn może stać się bardziej podatna na uszkodzenia mechaniczne i choroby infekcyjne. Jest to szczególnie zaznaczone w skórze mężczyzn z cechami uszkodzenia przewlekłą ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (UV, ang. ultraviolet radiation), tzw. fotostarzenie (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Skóra stanowi nie tylko mechaniczną, ale też czynnościową barierę ochronną, zabezpieczającą przed różnymi czynnikami patogennymi. Ochrona ta możliwa jest dzięki funkcji układu immunologicznego skóry (Slonimski i wsp., 2013; Tay i wsp., 2014). Wiele danych literaturowych, opisujących różnice w układzie immunologicznym między obu płciami, uwzględnia regulacyjny wpływ steroidów płciowych (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007; Elsner, 2012; Gilliver, 2010). Obecność receptorów estrogenowych i androgenowych stwierdzono np. w limfocytach, komórkach dendrytycznych, makrofagach. Wpływ androgenów na odpowiedź immunologiczną nie został jednak w pełni wyjaśniony. Uważa się, że mają one tendencję do działania immunosupresyjnego, gdyż mogą ograniczać proliferację limfocytów i produkcję immunoglobulin, hamować syntezę czynnika martwicy nowotworu α (TNF- α, ang. tumor necrosis factor α), tlenku azotu, jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NFκB, ang. nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells) i serynowo-treoninowej kinazy białkowej z rodziny MAPK – p38a, ang. proline‑directed serine/threonine MAP kinase (Chen i wsp., 2010). Stwierdzono też u płci męskiej mniejszą aktywność fagocytarną makrofagów i neutrofilów oraz obniżoną efektywność komórek Langerhansa w prezentowaniu antygenów (Chen i wsp., 2010). Niektóre badania wykazały mniejsze zagęszczenie komórek Langerhansa w skórze samców myszy, w innych nie odnotowano jednak zależnych od płci różnic w zagęszczeniu i strukturze tych komórek w skórze myszy, świnek morskich, a także mężczyzn. Wykazano też, że podskórne lub zewnętrzne stosowanie testosteronu u wykastrowanych samców myszy znacznie zmniejszało liczbę komórek Langerhansa w skórze (Dao i Kazin, 2007). Badania doświadczalne wykazały, że swoista odpowiedź immunologiczna jest intensywniejsza u płci żeńskiej niż męskiej (Chen i wsp., 2010). Istnieją opinie, że estrogeny stymulują odpowiedź humoralną, a androgeny odpowiedź komórkową. W rezultacie, choroby autoimmunologiczne przebiegające z tworzeniem autoprzeciwciał występują częściej u kobiet (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Dao i Kazin, 2007), np. toczeń rumieniowaty układowy (SLE, ang. systemic lupus erythematosus) stwierdza się w wieku reprodukcyjnym ok. 10–15-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007). U pacjentów z SLE wykazano niższe stężenie kortyzolu, progesteronu, 17-hydroksyprogesteronu, androstendionu, DHEA i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA‑S, ang. dehydroepiandrosterone sulphate). Uważa się, że mogło to być następstwem zaburzonego stosunku limfocytów Th17/Th1 (Slominski i wsp., 2013). Twardzina układowa, w wieku rozrodczym, występuje ok. 15-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, dopiero po 50. r.ż. proporcja ta obniża się do 1,8:1. W przypadku tego schorzenia wykazano u pacjentów niższe stężenie DHEA w surowicy (Slominski i wsp., 2013). Reumatoidalne zapalenie stawów dotyka kobiety poniżej 50. r.ż. z częstością ok. 5-krotnie większą niż mężczyzn, proporcja ta zmniejsza się u osób w wieku 60–70 lat do 2:1 (Dao i Kazin, 2007). Badania doświadczalne wykazały różnice między płciami w ekspresji genów, interakcji pomiędzy genami a środowiskiem oraz w regulacji ekspresji genów (Chen i wsp., 2010; Oblong, 2012). Wykazano ponadto, że nasilenie związanego z wiekiem mitochondrialnego stresu oksydacyjnego jest zależne od płci. Mitochondria samic myszy wytwarzały o połowę mniej nadtlenku wodoru niż mitochondria samców. Stwierdzono w nich także wyższy poziom zredukowanego glutationu, podczas gdy u samców uszkodzenie mitochondrialnego DNA przez stres oksydacyjny było 4‑krotnie bardziej nasilone. Uważa się, że wyższe poziomy estrogenów występujące u płci żeńskiej zwiększają ekspresję genów niektórych enzymów antyoksydacyjnych, takich jak peroksydaza glutationowa i dysmutaza ponadtlenkowa, co może zapewniać lepszą ochronę przed szkodliwym działaniem reaktywnych form tlenu (Chen i wsp., 2010; Oblong, 2012).

Wpływ androgenów na włosy

Wzrost włosów jest bardzo ważny dla zdrowia oraz dobrego samopoczucia zarówno kobiet, jak i mężczyzn. Procesy wzrostu włosów i ich wymiany podlegają regulacji przez wiele hormonów, w tym androgeny, przy czym efekty ich działania różnią się w zależności od okolicy ciała (Al‑Nuaimi i wsp., 2010; Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Inoue i wsp., 2012; Inui i Itami, 2013; Lai i wsp., 2012; Randall, 2008; Yip i wsp., 2011). Złożony i niejednoznaczny wpływ androgenów na mieszki włosowe i włosy określany jest mianem paradoksu biologicznego, gdyż jeden hormon oddziałując u tego samego osobnika na ten sam organ – mieszek włosowy, w pewnych miejscach nie wywiera żadnego wpływu, podczas gdy jednocześnie działa pobudzająco lub hamująco w innej części ciała (Inui i Itami, 2013; Randall, 2008; Randall, 2007). Androgeny obecne w wysokich, stwierdzanych u mężczyzn stężeniach stymulują wzrost włosów na twarzy, w okolicy nadłonowej, na klatce piersiowej, natomiast mieszki włosowe okolicy pachowej i dolnej okolicy łonowej powiększają się przy niższych, obecnych u kobiet, poziomach androgenów (Elsner, 2012; Randall, 2008). Z kolei hormony te mogą wywoływać łysienie skóry głowy lub nie mieć wpływu na włosy innych okolic ciała, jak np. brwi i rzęsy (Elsner, 2012; Inui i Itami, 2013; Randall, 2008). Poza tym mieszki włosowe różnią się wrażliwością i szybkością odpowiedzi na androgeny. Niektóre mieszki potrzebują lat na rozwinięcie pełnej odpowiedzi na te hormony, np. włosy na brodzie rosną bardzo szybko w okresie pokwitania i do połowy czwartej dekady życia, podczas gdy włosy terminalne zewnętrznego kanału słuchowego są widoczne wiele lat później. Z kolei proces łysienia w obrębie skóry głowy postępuje od osiągnięcia dojrzałości płciowej do starości. Innym przykładem zróżnicowanej reakcji włosów na androgeny jest odmienny wpływ na włosy brody i dołów pachowych. Mimo że w obu lokalizacjach rosną one szybko podczas pokwitania, wzrost włosów brody pozostaje dynamiczny, podczas gdy w obrębie pach jest maksymalny w połowie trzeciej dekady życia, po czym zmniejsza się gwałtownie u obu płci. Jest to kolejny paradoks – mieszki włosowe w niektórych okolicach ciała przestają wykazywać odpowiedź na androgeny, podczas gdy w innych odpowiedź ta utrzymuje się lub nawet staje się bardziej nasilona. Z kolei u mężczyzn wykastrowanych po okresie pokwitania ani wzrost włosów brody, ani wzór łysienia męskiego nie wracają do sytuacji sprzed pokwitania, co sugeruje, że zmieniona ekspresja niektórych genów nie wymaga androgenów dla podtrzymywania efektu (Randall, 2007). Mieszki włosowe różnych regionów ciała człowieka są wrażliwe na androgeny dzięki aktywności 5α‑reduktazy typu I i II oraz ekspresji AR w komórkach brodawki włosa (Inui i Itami, 2013; Lai i wsp., 2012; Yip i wsp., 2011). Wydaje się, że aktywność 5α‑reduktazy typu I jest jednakowa w obrębie całej skóry głowy, podczas gdy aktywność 5α‑reduktazy typu II jest większa w mieszkach włosów w okolicach łysiejących oraz w okolicy skóry brody u mężczyzn (Inui i Itami, 2013). Aktywność obu typów 5α‑reduktazy w mieszkach włosów okolicy czołowej jest u mężczyzn ok. 3-krotnie wyższa niż u kobiet (Inui i Itami, 2013). Ciągle jeszcze trwają badania ekspresji AR w różnych populacjach komórek włosów, zmierzające do wyjaśnienia oddziaływania tych hormonów na włosy. Badania z ostatnich lat wskazują, że ekspresja AR nie występuje w nabłonkowych komórkach pochewki zewnętrznej włosa i cebulki włosa oraz regionie wybrzuszenia (ang. bulge), zawierającym komórki macierzyste (Inui i Itami, 2013). Rozważa się możliwość ekspresji AR w komórkach nabłonkowych włosów, ale tylko specyficznych części ciała lub w przypadku pewnych schorzeń włosów (Inui i Itami, 2013). Potwierdzono natomiast ekspresję AR w komórkach brodawki włosa (DPC, ang. dermal papilla cells), wywodzących się z mezenchymy (Inui i Itami, 2013; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Yip i wsp., 2011). Badania z zastosowaniem technik biologii molekularnej wykazały, że ekspresja AR jest znacznie wyższa w komórkach brodawki włosów brody oraz okolic podlegających łysieniu androgenowemu niż w komórkach niełysiejącej skóry okolicy potylicznej (Inui i Itami, 2013; Randall, 2007; Slominski i wsp., 2013; Westagate i wsp., 2013). Wykazano też znacznie większą (o ok. 40%) ekspresję AR w mieszkach włosów okolicy czołowej u mężczyzn, w porównaniu do kobiet (Inui i Itami, 2013; Westagate i wsp., 2013). U mężczyzn z dysfunkcją AR występują znacznie grubsze włosy niż u zdrowych (Lai i wsp., 2012; Yip i wsp., 2011). Łysienie androgenowe

Łysienie jest zaburzeniem równowagi między utratą włosów a ich odrostem. Nadmierna utrata włosów jest jednym z najważniejszych i najczęściej spotykanych zagadnień klinicznych dotyczących włosów w praktycedermatologicznej. Łysienie typu męskiego, androgenowe (AGA, ang. androgenetic alopecia) dotyczy ok. 50% mężczyzn rasy kaukaskiej w wieku 40–50 lat. Decydujące znaczenie w patogenezie tego schorzenia mają czynniki genetyczne i hormonalne – androgeny: testosteron, dihydrotestosteron (Lai i wsp., 2012; Slominski i wsp., 2013; Westagate i wsp., 2013; Yip i wsp., 2011). Obraz kliniczny polega na utracie włosów początkowo w okolicy czołowej, a następnie w obrębie szczytu głowy (Dao i Kazin, 2007; Otberg i wsp., 2007; Westagate i wsp., 2013; Yip i wsp., 2011). Najczęściej stwierdzanym w trichogramie2 zaburzeniem jest zwiększenie ilości włosów znajdujących się w fazie telogenu3, co koreluje z miniaturyzacją mieszków włosowych. Komórki brodawek włosów w okolicy potylicy nie posiadają AR i w tej okolicy nie występuje łysienie androgenowe (Slominski i wsp., 2013). Mechanizm łysienia typu męskiego nie jest łatwy do wyjaśnienia, wydaje się bowiem, że wzrost włosów na głowie nie wymaga obecności AR (Dao i Kazin, 2007). Z drugiej strony, rolę androgenów działających poprzez AR w łysieniu mogą potwierdzać następujące fakty: 1) łysienie nie występuje u osób z brakiem funkcjonalnego AR, np. u pacjentów z zespołem niewrażliwości na androgeny; 2) ekspresja AR w skórze pacjentów z AGA w okolicach czołowej i czubka głowy, a nie okolicy ciemieniowej i potylicznej (Lai i wsp., 2012). Za przyczynę łysienia u mężczyzn przyjmuje się również wpływ czynników środowiskowych, wiek pacjenta, a przede wszystkim predyspozycje genetyczne (Yip i wsp., 2011). Pierwsze doniesienia dotyczące podłoża genetycznego schorzenia, potwierdzone w późniejszych badaniach, wskazywały na znaczenie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w eksonie 1 genu kodującego AR (Hillmer i wsp., 2008; Lai i wsp., 2012; Richards i wsp., 2008; Yip i wsp., 2011). Uważa się, że w AGA dochodzi, w obrębie mieszka włosowego, do zmiany interakcji między komórkami łącznotkankowej brodawki a keratynocytami. Kompleks androgeny-AR ma wpływ na syntezę w komórkach brodawki włosów czynników, które regulują zarówno funkcję tych komórek na drodze autokrynnej, jak i funkcję komórek nabłonkowych mieszków na drodze parakrynnej, np. poprzez: insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1, ang. insulin-like growth factor 1), transformujący czynnik wzrostu β (TGF- β, ang. transforming growth factor β), interleukinę 6 – IL-6, ang. interleukin 6 (Inui i Itami, 2013; Lai i wsp., 2012; Randall, 2008; Randall i wsp., 2008). W oddziaływanie androgenów na mieszki włosów włączony jest również kompleks receptor c-kit oraz jego ligand – czynnik wzrostu komórek macierzystych (SCF, ang. stem cell factor). Zarówno SCF, jak i jej powierzchniowy receptor c-kit są niezbędne do wywołania migracji komórek linii melanocytarnej z grzebieni neuroektodermalnych do rozwijających się mysich mieszków 2 Mikroskopowe badanie włosów umożliwiające ocenę korzeni włosów w celu określenia mechanizmu łysienia. 3 Ostatnia faza cyklu wzrostu włosa, faza spoczynkowa, włos jest wypychany z mieszka włosowego i wypada. włosowych (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). U szczurów system c-kit-SCF jest również włączony w cykl wzrostu mieszków włosowych oraz utrzymanie zabarwienia włosów po urodzeniu (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Przeciwciała anty c-kit hamują pigmentację włosów myszy, promują apoptozę melanocytów mieszkowych i uniemożliwiają regenerację mieszków włosowych w następnej fazie anagenu4 (Randall i wsp., 2008). Sugeruje to, że w AGA androgeny, poprzez AR podlegający ekspresji w komórkach brodawki włosa, zmniejszają pigmentację włosów, zmniejszając w nich ekspresję SCF (Randall, 2008). Ponadto, androgeny wpływają na zmianę w komórkach brodawki transkrypcji genów, które regulują cykl wzrostu włosów (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Odpowiadają za zmniejszenie liczby komórek w mieszku włosa, gdyż wysokie poziomy T i DHT indukują apoptozę komórek brodawki włosa, wywołują zmniejszenie ekspresji białka Bcl-2, co prowadzi do zwiększenia proporcji Bax/Bcl‑25 (Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Slominski i wsp., 2013). Stwierdzana jest również utrata właściwości proliferacyjnych DPC, przejawiająca się zmniejszoną ekspresją antygenu jądrowego komórek proliferujących i Bmi‑1, regulującego cykl komórkowy i starzenie się komórek. Wykazano też więcej uszkodzeń DNA, zwiększoną jądrową ekspresję markerów stresu oksydacyjnego, obejmujących białko szoku termicznego 27 (HSP27, ang. heat schock protein 27), dysmutazę ponadtlenkową, katalazę, kinazy ATM6 i ATR7 (Bathta i wsp., 2008; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). W konsekwencji następuje skrócenie fazy anagenu i zmniejszenie objętości mieszków z powodu redukcji liczby komórek. Zmienia się zarówno aktywność komórek brodawki włosa, jak i keratynocytów oraz melanocytów. Prowadzi to do przekształcenia mieszków włosów ostatecznych do formy mieszków włosów pierwotnych (meszkowych) i tworzenia włosów krótszych, cieńszych i odbarwionych (Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Yip i wsp., 2011). Synteza melaniny mieszkowej jest bowiem, w przeciwieństwie do naskórkowej, cykliczna i ściśle skorelowana z fazą anagenu (Randall, 2007). Wiedza o tym, że sygnały przekazywane przez androgeny są odbierane przez DPC i przekazywane do mieszków włosowych przez sygnały parakrynne, takie jak czynniki wzrostu, może stworzyć nowe możliwości terapeutyczne, a także wyjaśniać mechanizmy działania leków już stosowanych. Wykazano np., że skuteczność inhibitora 5α-reduktazy, finasterydu, wynika

4 Pierwsza faza cyklu wzrostu włosa, faza aktywnego wzrostu, włos wydłuża się dzięki podziałowi komórek. 5 Białka należące do heterogennej grupy białek regulujących wewnątrzpochodny szlak apoptozy i wchodzące w skład megakanału zlokalizowanego w zewnętrznej błonie mitochondrialnej; stosunek białek proapoptycznych (np. Bax) do białek zapobiegających procesowi apoptozy (np. Bcl-2) decyduje o uwalnianiu z mitochondriów cytochromu c oraz białkowego czynnika indukującego apoptozę (ang. apoptosis inducing factor). 6 Kinaza białkowa zbliżona do kinazy fosfatydylo‑3‑inozytolu, aktywowana podwójnymi pęknięciem nici DNA (ang. ataxia telangiectasia mutated). 7 Kinaza białkowa zbliżona do kinazy fosfatydylo‑3‑inozytolu, aktywowana przetrwałymi pojedynczymi pęknięciem nici DNA (ang. ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related).

dodatkowo z jego wpływu na zwiększenie ekspresji IGF‑1 w obrębie DPC, co potwierdza znaczenie brodawki w produkcji czynników parakrynnych. Badania pozwoliły też zidentyfikować w komórkach mieszków włosów kanały potasowe, które mogą być otwierane przez minoksydyl8. Wyjaśnia to nieznany uprzednio mechanizm stymulacji mieszków włosowych przez ten lek, pomimo jego stosowania w tym celu od ponad 20 lat (Lai i wsp., 2012; Randall, 2008). Wykazano również, że minoksydyl obniża syntezę prostaglandyny D2 (PGD2, ang. prostaglandin D2), której zwiększone stężenie w mieszkach włosów wydaje się być ważną przyczyną AGA. Ekspresja genu syntazy prostaglandyny PGD2 jest androgeno-zależna, co może dodatkowo tłumaczyć udział androgenów i ich receptorów w rozwoju AGA (Lai i wsp., 2012).

Wpływ androgenów na gruczoły łojowe – etiopatogeneza trądziku

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że samce myszy mają gruczoły łojowe o 45% większe niż samice. Usunięcie gonad samcom myszy powodowało zmniejszenie o 46% rozmiarów gruczołów łojowych. Ekspresję AR wykazano niemal wyłącznie w jądrach sebocytów u samców myszy, nie występowała natomiast w cytoplazmie i jądrach sebocytów samic (Dao i Kazin, 2007). Badania u ludzi wykazały, że wydzielanie łoju zmienia się w zależności od wieku, jest duże u noworodków, obniża się w ciągu pierwszych lat życia, po czym wzrasta gwałtownie w okresie pokwitania. U dojrzałych mężczyzn wydzielanie łoju na twarzy jest istotnie (4‑krotnie) wyższe niż u kobiet, a następnie, wraz z wiekiem, zmniejsza się powoli (Elsner, 2012; Kim i wsp., 2013; Mizukoshi i Akamatsu, 2013; Oblong, 2012) lub utrzymuje się na stałym poziomie (Luebberding i wsp., 2014; Luebberding i wsp., 2013). Wraz z procesem starzenia dochodzi do zmian w morfologii i w funkcji komórek gruczołów łojowych, ich liczba pozostaje taka sama, lecz zmniejsza się ich wielkość i aktywność wydzielnicza, co skutkuje zmniejszeniem ilości lipidów na powierzchni skóry i jej suchością (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Badanie obejmujące ponad 900 mężczyzn potwierdziło związek między intensywnością wydzielania łoju a nasileniem zmian w trądziku pospolitym (Choi i wsp., 2013). Wykazano, że wysoki poziom T we krwi koreluje z dużą aktywnością gruczołów łojowych i występowaniem chorób na tle łojotoku (Lai i wsp., 2012; Slominski i wsp., 2013). W sebocytach testosteron jest konwertowany do DHT przez 5α‑reduktazę typu I i III (Lai i wsp., 2012). Ponieważ jednak inhibitory 5α‑reduktazy typu I nie redukują znacząco produkcji łoju, uważa się, że być może: 1) nie blokują całkowicie powstawania DHT, 2) sebocyty ulegają pobudzeniu nawet przez śladowe ilości DHT, 3) główną rolę w powstawaniu 8 Lek będący pochodną pirymidyny o silnym działaniu hipotensyjnym. DHT odgrywa tutaj 5α‑reduktaza typu III, 4) to testosteron jest głównym stymulatorem produkcji łoju (Lai i wsp., 2012; Slominski i wsp., 2013). Dodatkowo, oprócz androgenów, na AR w komórkach gruczołów łojowych mogą mieć wpływ AR‑koregulatory, takie jak np. IGF‑1 lub kwas linolowy, który działa jako ligand receptorów aktywujących proliferatorami peroksysomów – PPAR; ang. peroxisome proliferator‑activated receptors (Lai i wsp., 2012, Slominski i wsp., 2013). Ligandy PPAR regulują wiele genów metabolizmu lipidów w mitochondriach, peroksysomach i mikrosomach sebocytów. W ludzkich sebocytach kombinacja T i kwasu linolowego wykazuje synergistyczny wpływ na syntezę DHT i lipidów łoju (Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Slominski i wsp., 2013). Wiadomo obecnie, że hormony płciowe są syntetyzowane w wielu komórkach ludzkiej skóry (np. sebocytach) z różną intensywnością, zależną od ekspresji enzymów biorących udział w ich produkcji. Nie wiadomo jednak, czy istnieje różnica zależna od płci, w ekspresji receptorów dla hormonów płciowych w komórkach ludzkich gruczołów łojowych (Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Uważa się, że trądzik pospolity (łac. acne vulgaris) jest chorobą występującą u predysponowanych genetycznie osób z nadmierną produkcją łoju (łojotok) w następstwie wzmożonej reaktywności komórek gruczołów łojowych (sebocytów) na androgeny. W trądziku dochodzi też do wzmożonego rogowacenia ujść mieszków włosowych oraz powstania odpowiedzi zapalnej wobec rozwijającej się w przewodach mieszkowych beztlenowej bakterii Propionibacterium acnes. Mechanizm, przez który androgeny i ich receptory regulują aktywność sebocytów w przebiegu trądziku pospolitego, nie został jednak jeszcze dokładnie wyjaśniony. Być może androgeny: 1) zwiększają aktywność receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2, ang. fibroblast growth factor receptor 2), który jest bardzo ważny dla rozwoju i homeostazy gruczołów łojowych, 2) zwiększają lipogenezę w sebocytach i 3) wpływają na rozwój trądziku poprzez interakcję z IGF-1. Działanie IGF-1 jest wielokierunkowe: 1) stymuluje syntezę androgenów i 2) aktywność 5α‑reduktazy w skórze, 3) moduluje aktywność AR i 4) stymuluje lipogenezę w sebocytach. Dodatkowo androgeny i AR mogą też nasilać proces zapalny, wywołując powstawanie zmian trądzikowych i ich progresję (Lai i wsp., 2012). Nieznane pozostaje znaczenie różnic w nawykach żywieniowych (wpływające np. na poziom kwasu linolowego) oraz istnienie różnic pomiędzy obu płciami w ekspresji receptorów PPAR. Być może w przyszłości w terapii trądziku znajdzie zastosowanie lokalne modulowanie PPAR.

Udział hormonów płciowych w gojeniu ran u ludzi

Gojenie ran jest złożonym procesem, który obejmuje szereg nakładających się zdarzeń, jak zapalenie, ziarninowanie i remodelowanie blizny. Po powstaniu uszkodzenia do obszaru zranienia migrują neutrofile i makrofagi, które usuwają uszkodzone komórki i obce cząsteczki. Komórki śródbłonka wytwarzają nowe naczynia, a fibroblasty produkują elementy substancji międzykomórkowej. Niektóre z fibroblastów różnicują się w miofibroblasty obkurczające ranę. Jednocześnie ma miejsce proliferacja keratynocytów w celu odtworzenia naskórka (Romana‑Souza i wsp., 2014). Stwierdzono, że AR ulegają ekspresji w keratynocytach ograniczających ranę, infiltrujących ranę komórkach, uczestniczących w zapaleniu oraz fibroblastach skóry właściwej. Badania wykazały, że androgeny działają jako inhibitory gojenia i mogą opóźniać regenerację tkanki po uszkodzeniu. W badaniach in vivo wykazano, że proces gojenia ran przebiega zdecydowanie wolniej u starszych mężczyzn niż u kobiet w tym samym wieku (Dao i Kazin, 2007; Gilliver i Ashcroft, 2007; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Oblong, 2012). Dihydrotestosteron wywiera, według niektórych autorów, silniejszy od T efekt hamujący gojenie ran (Dao i Kazin, 2007; Gilliver i wsp., 2010; Gilliver i wsp., 2009; Gilliver i Ashcroft, 2007; Oblong, 2012). Stymuluje on ekspresję β‑ kateniny9, która jest głównym inhibitorem gojenia, opóźnia migrację komórek naskórka, przez co może hamować reepitelializację (Gilliver i wsp., 2009). Przyspieszone gojenie ran, szybszą regenerację naskórka, mniejsze nasilenie reakcji zapalnej (obniżenie ekspresji TNF‑α), zwiększone odkładanie kolagenu zaobserwowano u samców myszy pozbawionych receptora androgenowego (ARKO, ang. androgen receptor knockout mice) oraz po kastracji samców myszy lub w przypadku blokady AR flutamidem (Gilliver i wsp., 2010; Gilliver i Ashcroft, 2007; Lai i wsp., 2012). Zaobserwowane u kastrowanych szczurów zwiększone gromadzenie kolagenu typu I i fibronektyny, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, było związane z obniżeniem poziomu kluczowych enzymów katabolizujących kolagen i uczestniczących w procesie degradacji macierzy, jak metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP, ang. matrix metalloproteinase): MMP-1, MMP-2, MMP-9 oraz MMP-13 (Gilliver i wsp., 2009; Makrantonaki i Zouboulis, 2009). Obserwowane u mężczyzn, związane z wiekiem, dłuższe gojenie ran niż u kobiet jest prawdopodobnie spowodowane nadmierną aktywnością proteolityczną enzymów, obniżeniem odpowiedzi przeciwzapalnej i akumulacji nowo odtwarzanej substancji międzykomórkowej. Płeć męska jest uważana za czynnik ryzyka nieprawidłowego gojenia się ran skóry u osób starszych (Dao i Kazin, 2007; Gilliver i Ashcroft, 2007; Lai i wsp., 2012; Makrantonaki i Zouboulis, 2009; Oblong, 2012). O ile androgeny wykazują negatywny wpływ na gojenie ran skóry, o tyle przyspieszają gojenie ran błon śluzowych u mężczyzn, być może z powodu mniejszej liczby neutrofili 9 Białko biorące udział w tworzeniu połączeń międzykomórkowych; w gonadzie męskiej odpowiada za przyleganie komórek germinalnych do komórek Sertoliego. i makrofagów, lepszego unaczynienia błon śluzowych i szybszej wymiany nabłonka (Lai i wsp., 2012).

Wpływ hormonów płciowych na występowanie i przebieg nowotworów skóry

Do głównych typów nowotworów skóry należą rak płaskonabłonkowy (SCC, ang. squamous cell carcinoma) i rak podstawnokomórkowy (BCC, ang. basal cell carcinoma), określane jako niebędące czerniakami nowotwory skóry (NMSC, ang. nonmelanoma skin cancer). Raki skóry (NMSC) oraz czerniak złośliwy (MM, ang. melanoma malignum) są jednymi z częściej występujących nowotworów wśród osób rasy kaukaskiej (Bastian, 2014; Dubas i Ingraffea, 2013; Ingraffea, 2013; Lee i wsp., 2014). Obecnie obserwuje się wzrastającą częstość ich występowania (Burns i wsp., 2013; Dubas i Ingraffea, 2013). W kilku badaniach wykazano, że BCC i SCC występują częściej u mężczyzn niż u kobiet, u których nowotwory te są też wcześniej diagnozowane (Burns i wsp., 2013; Dao i Kazin, 2007; Lee i wsp., 2014; Oblong, 2012). Inne badania nie potwierdziły jednak przewagi zachorowalności mężczyzn (Dao i Kazin, 2007). Stwierdzono różnicę w lokalizacji nowotworów skóry pomiędzy obu płciami, np. BCC stwierdzano częściej na skórze uszu i głowy u mężczyzn, a u kobiet na twarzy i kończynach dolnych. U kobiet częściej występowała odmiana twardzinopodobna (Dao i Kazin, 2007) oraz powierzchowna BCC (Lee i wsp., 2014). Badania na zwierzętach wykazały, że u myszy poddawanych ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe typu B (UVB, ang. ultraviolet radiation type B) w celu wywołania raków skóry u osobników męskich guzy pojawiały się wcześniej, miały większe rozmiary i większą złośliwość. Formowanie guza było bardziej zależne od stopnia oksydacyjnego uszkodzenia DNA i zdolności antyoksydacyjnych niż od odpowiedzi zapalnej (Burns i wsp., 2013; Chen i wsp., 2010). Wykazano u myszy, że 17β-estradiol hamował wywołaną przez UVB immunosupresję i obniżał stężenie we krwi interleukiny 10 (IL‑10, ang. interleukin 10), która może być uznawana za ważny genetycznie uwarunkowany czynnik ryzyka rozwoju raków skóry (Oblong, 2012). Wykazano, że immunosupresję w skórze mężczyzn, wynikającą m.in. z osłabienia funkcji komórek Langerhansa, wywołują trzykrotnie niższe dawki promieniowania UV niż u kobiet, co może chociaż częściowo tłumaczyć częstsze występowanie u mężczyzn raków skóry i większą śmiertelność z ich powodu (Chen i wsp., 2010; Elsner, 2012; Ianacome i wsp., 2014; Oblong, 2012). Badania wskazały też, że czerniak złośliwy występuje częściej u mężczyzn (Little i Eide, 2012) oraz że wraz z wiekiem wzrasta predyspozycja mężczyzn do rozwoju czerniaka. Pomiędzy 60. a 79. r.ż. mężczyźni wykazują 2-krotnie wyższe prawdopodobieństwo rozwoju czerniaka, w porównaniu z kobietami. Płeć jest również czynnikiem prognostycznym w czerniaku skóry, przy czym kobiety mają lepsze rokowanie w porównaniu z mężczyznami (Chen i wsp., 2010; Oblong, 2012). Na podstawie przeglądu piśmiennictwa dotyczącego badań poszukujących związków między płcią a głębokością nacieku czerniaka wykazano sprzeczne wyniki. W jednym z badań nie znaleziono powiązań pomiędzy płcią a prognozą w czerniakach naciekających w głąb skóry, podczas gdy inne badania wykazały, że mężczyźni mieli gorsze prognozy co do przeżycia w porównaniu z kobietami, u których występował czerniak o takiej samej głębokości nacieku. Ponadto, mężczyźni z zajętym węzłem chłonnym wartowniczym również mieli gorsze rokowanie niż kobiety w takiej samej sytuacji (Dao i Kazin, 2007). Badanie prospektywne z udziałem 1829 pacjentów w wieku 18–70 lat z czerniakiem o nacieku przekraczającym 1 mm wg skali Breslowa10, których leczono poprzez wycięcie z szerokim marginesem tkanek i biopsją węzła wartowniczego, wykazało, że płeć męska wiąże się ze skłonnością do głębszego nacieku i tworzenia formy wrzodziejącej czerniaka (Chen i wsp., 2010; Dao i Kazin, 2007). Wykazano, że obecność aktywnego receptora estrogenowego β (ERβ, estrogen receptor β) chroni przed formowaniem guzów nowotworowych skóry, ponieważ redukuje niekontrolowaną proliferację komórek i zwiększa ich aktywność apoptotyczną (Cho i wsp., 2010; Folkerd i Dowsett, 2010). Receptor estrogenowy beta okazał się być dominującym ER w zmianach melanocytarnych, co sugeruje, że estrogeny i estrogeno‑podobne ligandy odgrywają rolę w fizjologii melanocytów właśnie poprzez ten receptor (Cho i wsp., 2010; de Giorgi i wsp., 2011a i b; de Giorgi i wsp., 2013). Zmniejszenie ekspresji ERβ zaobserwowano w zmianach o charakterze MM, w porównaniu do ekspresji w otaczającej zdrowej skórze. Grubość guza MM korelowała pozytywnie z utratą ekspresji ERβ (de Giorgi i wsp., 2013). U mężczyzn ekspresja ERβ w komórkach czerniaka była znacznie niższa niż u kobiet przed okresem menopauzy. Może to być jedną z przyczyn lepszego rokowania w przypadku MM u kobiet, w porównaniu do mężczyzn (de Giorgi i wsp., 2013). Prospektywne badania niemal 26 000 mężczyzn w USA w latach 2000–2010 wykazały zwiększone ryzyko zachorowania na czerniaka w przypadku stosowania przez nich sildenafilu (Li i wsp., 2014).

Jakość życia – w zależności od płci

Płeć może mieć też wpływ na odczucia pacjenta w przypadku choroby dermatologicznej, przy czym liczba skarg nie koreluje bezpośrednio z jakością życia. Na różnice pomiędzy obu płciami w sposobach radzenia sobie z chorobą mają wpływ zarówno oczekiwania kulturowe, jak i środowisko. W przypadku łuszczycy mężczyźni częściej niż kobiety mogą obawiać się utraty pracy z powodu 10 4-stopniowa skala określająca głębokość naciekania skóry w przypadku czerniaka złośliwego (ang. malignant melanoma). korzystania z częstych zwolnień lekarskich, ale z kolei kobiety z łuszczycą doświadczają większego napiętnowania niż mężczyźni (Dao i Kazin, 2007). Autorzy donoszą (Dao i Kazin, 2007), że w innym badaniu u zdrowych ochotników zauważono, że kobiety częściej zgłaszają subiektywne odczucie suchości skóry niż mężczyźni, pomimo iż nie znaleziono żadnych klinicznych różnic w jakichkolwiek wykonanych pomiarach. Widoczne na skórze zmiany w przebiegu atopowego zapalenia skóry pogarszały jakość życia w zdecydowanie większym stopniu u kobiet niż u mężczyzn. Większa wrażliwość na chorobę może w większym stopniu obniżać jakość życia u kobiet niż u mężczyzn. Być może dlatego kobiety z nowotworami skóry wydają się być wcześniej diagnozowane i leczone. Mają zatem lepsze prognozy co do wyleczenia i przeżycia, w porównaniu z mężczyznami. Mężczyźni częściej wykonują pracę zawodową na wolnym powietrzu i dlatego mogą być bardziej narażeni na niekorzystne warunki środowiska oraz wysokie lub niskie temperatury, wilgotność, zanieczyszczenia, a także ekspozycję na UV (Elsner, 2012). Jednocześnie u mężczyzn rzadziej występuje odczucie skóry wrażliwej. Mężczyźni o wiele rzadziej stosują preparaty fotoprotekcyjne, rzadziej obserwują swoją skórę w celu wykrywania zmian, podejrzanych o proces nowotworowy. Dlatego ważne wydaje się propagowanie wśród mężczyzn wiedzy, odnośnie negatywnego wpływu UV na skórę oraz potrzeby obserwowania skóry w celu wczesnego wykrywania nowotworów (Elsner, 2012; Ianacome i wsp., 2014; Oblong, 2012). Badania różnic między płciami w histologii, immunologii skóry, częstości występowania pewnych chorób skóry oraz jakości życia osób na nie cierpiących poszerzają wiedzę w tym zakresie. Pozwoli to na lepsze zrozumienie patogenezy chorób skóry i umożliwi jak najlepszą opiekę i jak najskuteczniejsze leczenie. Jedną z najczęściej badanych zależności jest współdziałanie estrogenów i androgenów u mężczyzn oraz kobiet, a także zmiany w interakcjach pomiędzy tymi hormonami wraz z wiekiem i ich wpływ na procesy chorobowe w skórze. Hormony płciowe modulują grubość naskórka i skóry, a także działanie układu immunologicznego skóry. Zmiany w poziomach tych hormonów związane ze starzeniem się i/lub procesami chorobowymi wpływają na jakość gojenia się ran i skłonność do rozwoju chorób autoimmunologicznych.

Piśmiennictwo

Al-Nuaimi Y., Baier G., Watson R.E.B., Chuong Ch.M., Paus R.: The cycling hair follicle as an ideal systems biology research model. Exp Dermatol. 2010, 19, 707–713.

Azzi L., El--Alfy M., Martel C., Labrie F.: Gender differences in mouse skin morphology and specific effects of sex steroids and dehydroepiandrosterone. J Invest Dermatol. 2005, 124, 22–27.

Bastian B.C.: The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Ann Rev Pathol. 2014, 9, 239–271.

Bathta A.W., Farjo N., Farjo B., Philpott M.P.: Premature senescence of balding dermal papilla cells in vitro is associated with p16(INK4a) expression. J Invest Dermatol. 2008, 128, 1088–1094.

Bilińska B., Hejmej A., Kopera‑Sobota I., Kotula-Balak M., Łydka-Zarzycka M., Chojnacka K.: Regulacja spermatogenezy. W: Układ płciowy męski. Red. M. Piasecka. Wyd. PUM, Szczecin 2013, 267–283.

Burns E.M., Tober K.L., Riggenbach J.A., Schick J.S., Lamping K.N., Kusewitt D.F. i wsp.: Preventive topical diclofenac treatment differentially decreases tumor burden in male and female Skh-1 mice in a model of UVB‑induced cutaneous squamous cel carcinoma. Carcin. 2013, 34, 370–377.

Chen W., Mempel M., Traidl-Hofmann C., Al Khusaei A., Ring J.: Gender aspects in skin diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010, 24, 1378–1385.

Cho J.L., Allanson M., Reeve V.E.: Oestrogen receptor-beta signalling protects against transplanted skin tumour growth in the mouse. Photochem Photobiol Sci. 2010, 9, 608–614.

Choi C.W., Choi J.W., Park K.C., Youn S.W.: Facial sebum affects the development of acne, especially the distribution of inflammatory acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013, 27, 301–306.

Dao H. Jr., Kazin R.A.: Gender differences in skin: a review of the literature. Gend Med. 2007, 4, 308–328.

Dubas L.E., Ingraffea A.: Nonmelanoma skin cancer. Facial Plast Surg Clin North Am. 2013, 21, 43–53.

Elsner P.: Overview and trends in male grooming. Br J Dermatol. 2012, 166, 2–5.

Folkerd E.J., Dowsett M.: Influence of sex hormones on cancer progression. J Clin Oncol. 2010, 28, 4038–4044.

Giacomoni P.U., Mammone T., Teri M.: Gender‑linked differences in human skin. J Dermatol Sci. 2009, 55, 144–149.

Gilliver S.C., Ashcroft G.S.: Sex steroids and cutaneous wound healing: the contrasting influences of estrogens and androgens. Climacteric. 2007, 10, 276–288.

Gilliver S.C., Emmerson E., Bernhagen J., Hardman M.J.: MIF: a key player in cutaneous biology and wound healing. Exp Derm. 2010, 20, 1–6. Gilliver S.C., Ruckshanthi J.P., Hardman M.J., Zeef L.A., Ashcroft G.S.: 5alpha‑dihydrotestosterone (DHT) retards wound closure by inhibiting re‑ epithelialization. J Pathol. 2009, 217, 73–82.

Gilliver S.C.: Sex steroids as inflammatory regulators. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010, 120, 105–115.

de Giorgi V., Gori A., Gandini S., Papi F., Grazzini M., Rossari S. i wsp.: Oestrogen receptor beta and melanoma: a comparative study. Br J Dermatol. 2013, 168, 513–519.

de Giorgi V., Gori A., Alfaioli B., Papi F., Grazzini M., Rossari S. i wsp.: Influence of sex hormones on melanoma. J Clin Oncol. 2011b, 29, 94–95.

de Giorgi V., Gori A., Grazzini M., Rossari S., Scarfì F., Corciova S. i wsp.: Estrogens, estrogen receptors and melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2011a, 11, 739–747.

Hillion M., Mijouin L., Jaouen T., Barreau M., Meunier P., Lefeuvre L. i wsp.: Comparative study of normal and sensitive skin aerobic bacterial populations. Microbiologyopen. 2013, 2, 953–961.

Hillmer A.M., Brockschmidt F.F., Hanneken S., Eigelshoven S., Steffens M., Flaquer A. i wsp.: Susceptibility variants for male‑pattern baldness on chromosome 20p11. Nat Genet. 2008, 40, 1279–1281.

Ianacome M.R., Huges M.C.B., Green A.C.: Effect of sunscreen on skin cancer and photoageing. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2014, 30, 55–61.

Ingraffea A.: Melanoma. Facial Plast Surg Clin North Am. 2013, 21, 33–42.

Inoue T., Miki Y., Abe K., Hatori M., Hosaka M., Hosaka M.: Sex steroids synthesis in human skin in situ: The roles of aromatase and steroidogenic acute regulatory protein in the homeostasis of human skin. Mol Cell Endocrinol. 2012, 362, 19–28.

Inui S., Itami S.: Androgen actions on the human hair follicle: perspectives. Exp Dermatol. 2013, 22, 168–171.

Kim B.Y., Choi J.W., Park K.C., Youn S.W.: Sebum, acne, skin elasticity, and gender difference – which is the major influencing factor for facial pores? Skin Res Technol. 2013, 19, 45–53.

Kim M.K., Patel R.A., Shinn A.H., Choi S.Y., Byun H.J., Huh C.H. i wsp.: Evaluation of gender difference in skin type and pH. J Dermatol Sci. 2006, 41, 153–156.

Lai J.J., Chang P., Lai K.P., Chen L., Chang Ch.: The role of androgen and androgen receptor in the skin – related disorders. Arch Dermatol Res. 2012, 304, 499–510.

Lee K.C, Higgins H.W., Linden O., Cruz A.P.: Gender differences in tumor and patient characteristics in those undergoing mohs surgery. Dermatol Surg. 2014, 40, 686–690.

Lewis M.B.: Who is the fairest of them all? Race, attractiveness and skin color sexual dimorphism. Personality and Individual Differences. 2011, 50, 159–162.

Li W.Q., Qureshi A.A., Robinson K.C., Han J.: Sildenafil use and increased risk of incident melanoma in US men: a prospective cohort study. JAMA. 2014, 174, 964–970.

Little E.G., Eide M.J.: Update on the current state of melanoma incidence. Dermatol Clin. 2012, 30, 355–361.

Liu Z., Song S., Luo W., Elias P.M., Man M.Q.: Sun-induced changes of stratum corneum hydration vary with age and gender in a normal Chinese population. Skin Res Technol. 2012, 18, 22–28.

Luebberding S., Krueger N., Kerscher M.: Age‑related changes in male skin: quantitative evaluation of one hundred and fifty male subjects. Skin Pharmacol Physiol. 2014, 27, 9–17.

Luebberding S., Krueger N., Kerscher M.: Skin physiology in men and women: in vivo evaluation of 300 people including TEWL, SC hydration, sebum content and skin surface pH. Int J Cosmet Sci. 2013, 35, 477–483.

Makrantonaki E., Zouboulis C.C.: Androgens and ageing of the skin. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009, 16, 240–245.

Mizukoshi K., Akamatsu H.: The investigation of the skin characteristics of males focusing on gender differences, skin perception, and skin care habits. Skin Res Technol. 2013, 19, 91–99.

Oblong J.E.: Comparison of the impact of environmental stress on male and female skin. Br J Dermatol. 2012, 166, 41–44. Otberg N., Finner A.M., Shapiro J.: Androgenetic alopecia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007, 36, 379–398.

Paes E.C., Teepen H.J., Koop W.A., Kon M.: Perioral Wrinkles: histologic differences between men and women. Aesthet Surg J. 2009, 29, 467–472.

Randall V.A., Jenner T.J., Hibberts N.A., De Oliveira I.O., Vafaee T.: Stem cell factor/c-Kit signalling in normal and androgenetic alopecia hair follicles. J Endocrinol. 2008, 197, 11–23.

Randall V.A.: Androgens and hair growth. Dermatol Ther. 2008, 21, 314–328.

Randall V.A.: Hormonal regulation of hair follicles exhibits a biological paradox. Semin Cell Dev Biol. 2007, 18, 274–285.

Richards J.B., Yuan X., Geller F., Waterworth D., Bataille V., Glass D i wsp.: Male-pattern baldness susceptibility locus at 20p11. Nat Genet. 2008, 40, 1282–1284.

Romana-Souza B., Assis de Brito T.L., Pereira G.R., Monte-Alto-Costa A.: Gonadal hormones differently modulate cutaneous wound healing of chronically stressed mice. Brain Behav Immun. 2014, 36, 101–119.

Shetage S.S., Traynor M.J., Brown M.B., Raji M., Graham‑Kalio D., Chilcott R.P.: Effect of ethnicity, gender and age on the amount and composition of residual skin surface components derived from sebum, sweat and epidermal lipids. Skin Res Technol. 2014, 20, 97–107.

Slominski A., Zbytek B., Nikolakis G., Manna P.R., Skobowiat C., Zmijewski M. i wsp.: Steroidogenesis in the skin: implications for local immune functions. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013, 137, 107–123.

Tay S.S., Roediger B., Tong P.L., Tikoo S., Weninger W.: The skin‑resident immune network. Curr Dermatol Rep. 2014, 3, 13–22.

Westagate G.E., Botchkareva N.V., Tobin D.J.: The biology of hair diversity. Intern J Cosmet Sci. 2013, 35, 329–336.

Yip L., Rufaut N., Sinclair R.: Role of genetics and sex steroid hormones in male androgenetic alopecia and female pattern hair loss: An update of what we now know. Australas J Dermatol. 2011, 52, 81–88.

Youn S.H, Choi C.W., Choi J.W., Youn S.W.: The skin surface pH and its different influence on the development of acne lesion according to gender and age. Skin Res Technol. 2013, 19, 131–136.