Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:

dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin
Zastępca redaktora naczelnego:

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź
Redaktor pomocniczy:

dr n. med. Kamil Gill, Szczecin
Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Sekretarz redakcji:

dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin
Skarbnik redakcji:

dr n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:

dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej
Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark)
dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa
Adres redakcji:

Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl

Projekt graficzny:

Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski
Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill
Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

SPIS TREŚCI / CONTENTS / Strony 1–62 / Pages 1–62

O czasopiśmie / About Journal 4

Artykuły poglądowe

Krzysztof Kula, Renata Walczak -Jędrzejowska, Piotr Kula, Katarzyna Marchlewska, Elżbieta Oszukowska, Jolanta Słowikowska -Hilczer Postępy badań nad hipogonadyzmem u starszych mężczyzn Research progress on hypogonadism in older men 5

Tomasz Purwin, Jolanta Słowikowska -Hilczer Zespół Klinefeltera – aktualne zalecenia odnośnie postępowania medycznego Klinefelter syndrome – current recommendations regarding medical procedures 12

Rekomendacje medyczne – Jolanta Słowikowska -Hilczer 25

G.R. Dohle (Przewodniczący), S. Arver, C. Bettocchi, T.H. Jones, S. Kliesch, M. Punab Rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia męskiego hipogonadyzmu Tłumaczenie i przygotowanie wersji polskiej: Łukasz Wojnar, Elżbieta Oszukowska, Jolanta Słowikowska-Hilczer 26

Sprawozdanie i streszczenia wykładów z Konferencji Polskiego Towarzystwa Andrologicznego – 17. Dzień Andrologiczny 46

Instrukcje dla autorów 62

Recenzenci prac opublikowanych w 2015 r. 65

O CZASOPIŚMIE / ABOUT THE JOURNAL

Wersja elektroniczna czasopisma jest wersją pierwotną. Informacje zawarte w czasopiśmie są udostępniane na zasadzie Open Access – dostęp do informacji naukowej jest bezpłatny i nieograniczony. Th e electronic version of the journal is a original version. Access to scientifi c information published in the journal is free and unlimited (Open Access).


Zaburzenia męskiego układu płciowego dotyczą osób w różnym wieku i w większości przypadków prowadzą do niepłodności, która nabrała już rangi choroby cywilizacyjnej. Najczęściej identyfi kowanymi nieprawidłowościami są hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, wady rozwojowe narządów płciowych, nowotwory jąder i prostaty. Ze względu na specyfi czne i coraz bardziej zanieczyszczone środowisko antropogeniczne dotyczą one głównie społeczeństw rozwiniętych, w tym również Polski, i stanowią istotny oraz narastający problem medyczny, społeczny, demografi czny, a także zdrowia publicznego. Nauka, która zajmuje się fi zjologią i zaburzeniami męskiego układu płciowego w aspekcie nauk podstawowych i klinicznych, to andrologia. Ponieważ jest to młoda dziedzina nauki, jeszcze do niedawna niezadowalający stan wiedzy ograniczał możliwości diagnostyki oraz leczenia zaburzeń męskiego układu płciowego. Jednak w ostatnich latach obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii, szczególnie molekularnej, spowodowany wprowadzeniem nowych metod badawczych z zakresu biochemii, biologii i genetyki molekularnej. Andrologia staje się dziedziną interdyscyplinarną integrującą wiedzę z różnych dyscyplin medycznych i naukowych. Informacje związane z tymi zagadnieniami z trudem docierają do lekarzy i osób zainteresowanych w naszym kraju, ponieważ jest niewiele literatury w języku polskim, a wykłady wygłaszane podczas konferencji nie zawsze wyczerpująco wyjaśniają wątpliwości dotyczące m.in. postępowania diagnostycznego, terapeutycznego, rekomendacji czy też proponowanych algorytmów. Stąd też potrzeba stworzenia czasopisma prezentującego wiedzę andrologiczną lekarzom różnych specjalności, diagnostom laboratoryjnym i przedstawicielom nauk podstawowych. Czasopismo „Postępy Andrologii Online” powstało z inicjatywy Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, które zainteresowane jest integracją środowiska osób zajmujących się różnymi aspektami męskiego układu płciowego, uzupełnieniem i poszerzeniem ich wiedzy, a także poprawą opieki zdrowotnej nad mężczyznami w naszym kraju. Celem czasopisma jest: 1) dostarczenie istotnych informacji na temat fi zjologii i patologii męskiego układu płciowego, 2) propagowanie praktycznej wiedzy andrologicznej kierowanej do szerokich kręgów odbiorców, 3) wymiana poglądów i opinii na temat zagadnień klinicznych oraz wyników badań doświadczalnych oraz 4) przekazywanie informacji dotyczących konferencji i kursów o tematyce andrologicznej. Proponowana tematyka czasopisma to: 1) andrologia kliniczna z uwzględnieniem etiopatogenezy, diagnostyki i leczenia m.in. zaburzeń rozwojowych, niepłodności i procesów starzenia mężczyzn, 2) nowatorskie metody diagnostyczne, 3) andrologia doświadczalna rozwijająca się w oparciu o nauki podstawowe oraz 4) inne interdyscyplinarne tematy związane z dziedziną andrologii. Czasopismo kierowane jest do lekarzy specjalności bezpośrednio lub pośrednio związanych z andrologią, m.in. urologów, endokrynologów, ginekologów, pediatrów, ale także do lekarzy rodzinnych spotykających się z coraz częstszym problemem niepłodności partnerskiej i problemami starzejących się mężczyzn. Ponadto naszą intencją jest zdobycie zainteresowania diagnostów laboratoryjnych odgrywających istotną rolę w prawidłowym postępowaniu terapeutycznym opartym na szerokim panelu testów i badań, których wdrożenie wciąż wymaga odpowiednich i wyczerpujących szkoleń z diagnostyki andrologicznej, w tym seminologicznej. Mamy nadzieję, że nasze czasopismo wzbudzi również zainteresowanie biologów zajmujących się czynnością męskiego układu płciowego w ramach nauk podstawowych, a także lekarzy weterynarii oraz innych osób, które znajdą informacje poszerzające ich wiedzę i kształtujące opinię z zakresu szeroko pojętych nauk andrologicznych. Zachęcamy Państwa do publikowania prac oryginalnych, kazuistycznych i krótkich komunikatów, jak również prac poglądowych, opracowanych w kondensacyjnej, dydaktycznej i przystępnej formie. W pracach tych autorzy powinni przedstawiać aktualny stan wiedzy światowej oraz swoje opinie. Chcemy, aby czasopismo spełniało rolę informatora i przewodnika w dziedzinie andrologii oraz stanowiło forum dyskusyjne. Ponadto, zapraszamy do publikowania artykułów będących tłumaczeniem publikacji ukazujących się w języku angielskim, które przedstawiają istotne postępy w andrologii. http://www.postepyandrologii.pl
Małgorzata Piasecka
redaktor naczelny
Jolanta Słowikowska -Hilczer
przewodnicząca
Polskiego Towarzystwa Andrologicznego


Disorders of the male reproductive system relate to people of diff erent ages and in most cases lead to infertility, which has already acquired a rank of a disease associated with the progress of civilization. Th e most frequently identifi ed irregularities are hypogonadism, sexual dysfunction, genital malformations, testicular or prostate cancer. Due to the specifi c and increasingly polluted anthropogenic environment they concern mainly developed societies, including Poland, and are an important and growing medical, social, demographic and public health problem. A science that deals with the physiology and with disorders of the male reproductive system in terms of the basic and clinical science is andrology. As this is a young fi eld of science, until recently an unsatisfactory state of knowledge limited the possibilities of the diagnostics and treatment of the disorders of the male reproductive system. However, in recent years there has been a very dynamic development of andrology, especially in the molecular aspect, due to the introduction of new methods of research in the fi eld of biochemistry, biology and molecular genetics. Andrology is becoming an interdisciplinary fi eld which integrates knowledge from various medical and scientifi c disciplines. Information related to these issues reach doctors and interested people in our country with diffi culty, because there is few publications in Polish. Lectures given during conferences also do not always fully explain the doubts concerning diagnostic and therapeutic proceedings, recommendations or proposed algorithms. Hence, the need for a journal presenting the knowledge of andrology to the doctors of various specialties, laboratory diagnosticians and representatives of the basic science. Th e journal „Progress in Andrology Online” is an initiative of the Polish Society of Andrology, which is interested in the integration of people involved in diff erent aspects of the male reproductive system, supplement and broadening their knowledge, as well as the improvement of health care for men in our country. Th e aim of the journal is: 1) to provide relevant information about the physiology and pathology of the male reproductive system, 2) the promotion of practical andrological knowledge directed to broad audiences, 3) to exchange views and opinions on issues of clinical andexperimental results, and 4) to provide information on conferences and courses on the subject of andrology. Th e proposed themes of the journal are: 1) clinical andrology including etiopathogenesis, diagnostics and treatment of developmental disorders, infertility and men’s aging, 2) innovative diagnostic methods, 3) experimental andrology developing on the basis of the basic sciences and 4) other interdisciplinary topics related to the fi eld of andrology. Th e journal is directed to physicians with specialty directly or indirectly related to andrology, including urologists, endocrinologists, gynecologists, pediatricians, but also to family doctors facing the increasingly common problem of couple infertility and problems of aging men. Moreover, our intention is to get the interest of laboratory diagnosticians playing an important role in keeping the correct therapeutic proceedings, based on a broad panel of tests and studies. Th eir implementation still requires proper and comprehensive training in andrological diagnostics, including seminological one. We hope that our magazine will also raise the interest of biologists dealing with the functions of the male reproductive system in the framework of basic sciences, as well as veterinarians and others who will fi nd information expanding their knowledge and shaping opinion in the range of broad sciences of andrology. We encourage you to publish original papers, case reports and short announcements, as well as review papers, worked out in the concentrated, didactic and accessible form. In these articles authors should present the current state of the global knowledge as well as their own opinions. We want the journal to act as an informer and a guide in the fi eld of andrology and become a forum for discussion. In addition, we invite you to publish articles that are translations of publications appearing in the English language, which present signifi cant progress in andrology.

Małgorzata Piasecka
redaktor naczelny
Jolanta Słowikowska -Hilczer
przewodnicząca
Polskiego Towarzystwa Andrologicznego

POSTĘPY BADAŃ NAD HIPOGONADYZMEM U STARSZYCH MĘŻCZYZN

RESEARCH PROGRESS ON HYPOGONADISM IN OLDER MEN


Krzysztof Kula¹, Renata Walczak -Jędrzejowska¹, Piotr Kula², Katarzyna Marchlewska¹, Elżbieta Oszukowska³, Jolanta Słowikowska -Hilczer¹

¹ Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, ² Klinika Kardiochirurgii, Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii, ³ II Klinika Urologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Autor do korespondencji/corresponding author: Krzysztof Kula, Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Centrum Kształcenia Klinicznego Europejskiej Akademii Andrologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Sterlinga 5, 91–425 Łódź, tel.: 42 633 07 05 (krzysztof.kula@umed.lodz.pl).

Otrzymano/received: 10.11.2015 r. • Zaakceptowano/accepted: 07.12.2015 r.

Krzysztof Kula – prof. dr hab. n. med., absolwent Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Łodzi (1970 r.), kierownik Katedry Andrologii i Endokrynologii Płodności Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (2002 r.) i dyrektor Polskiego Centrum Kształcenia Klinicznego przy Europejskiej Akademii Andrologii (EAA, ang. European Academy of Andrology) (1995 r.). Założyciel i pierwszy przewodniczący Polskiego Towarzystwa Andrologicznego (1993 r.). Wykłada przedmiot Medycyna Rozrodu z Seksuologią. Dwukrotnie (1980 r., 1995 r.) przebywał na stażach naukowo-badawczych w Departament of Reproductive Medicine and Biology przy Uniwersytecie Teksańskim w Houston. W 1981 r. od podstaw stworzył jedyną w kraju Katedrę Andrologii i Endokrynologii Płodności.

Streszczenie

Hipogonadyzm jest endokrynopatią spowodowaną obniżeniem wydzielania i działania testosteronu (T) u mężczyzn. Hipogonadyzm późny (LOH, ang. late onset hypogonadism) spodziewany jest u starzejących się mężczyzn. Do niedawna nie znano ani jego patogenezy, ani częstości występowania. Tymczasem, najobszerniejsze jak dotychczas prospektywne badania kliniczne EMAS (ang. European Male Ageing Study) przeprowadzone na 3369 ochotnikach wykazały, że związane z wiekiem obniżanie się T jest mniejsze, niż podejrzewano. W przedziale 40.–79. r.ż. poziom T całkowitego zmniejsza się 0,4%, a T wolnego 1,3% na rok. Uważane dotychczas za typowe dla LOH objawy fi zyczne i psychiczne nie wykazują związku z obniżeniem poziomu T. Za obniżenie poziomu T u starszych mężczyzn odpowiada obniżone wydzielanie hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone) przy otyłości (hipogonadyzm wtórny) i niedoczynność jąder (hipogonadyzm pierwotny), które z kolei mogą występować także przy chorobach ogólnoustrojowych. Współczesna defi nicja LOH to występowanie 3 objawów seksualnych (brak myśli seksualnych, brak porannych erekcji i zanik erekcji) wraz z obniżeniem poziomu T we krwi <11 nmol/L (3,2 ng/mL lub 320 ng/dL). Mężczyźni z LOH mają 5 -krotnie wyższą ogólną śmiertelność. Natomiast sam poziom T <8 nmol/L (nie uwzględniając objawów seksualnych) jest związany z 2 -krotnie, a obecność 3 objawów seksualnych (bez uwzględnienia T) z 3 -krotnie wyższą ogólną śmiertelnością i śmiertelnością zależną od chorób sercowo -naczyniowych i nowotworów. W innych badaniach stwierdzono, że niski poziom T poprawia przewidywalność ryzyka zmian kardio -metabolicznych i śmierci, ale nie jest ich przyczyną. Wprowadzenie terapii zastępczej wymaga udokumentowania ujemnego działania T na układ sercowo -naczyniowy z zastosowaniem randomizacji Mendla, co nie zostało dotychczas wykonane. Mimo braku tych danych substytucja T jest powszechnie stosowana w USA. Dopiero od niedawna postulowane jest jej ograniczenie. słowa kluczowe: mężczyźni, starzenie się, testosteron

Abstract

Hypogonadism is endocrinopathy caused by the reduced secretion and action of testosterone (T) in men. Late hypogonadism (LOH, Late Onset Hypogonadism) is expected in aging men. Until recently, nor its pathogenesis, or frequency are known. Meanwhile, the most comprehensive to date prospective clinical studies EMAS (European Male Ageing Study) conducted on 3369 subjects showed that age -related decline in T is smaller than suspected. In the range of 40 to 79 years of age the total T level decreases of 0.4% and free T 1.3% per year. Mental and physical symptoms, regarded as typical for LOH, have no connection with the lower level of T. Reduction of the level of T in older men corresponds to the reduced luteinizing hormone (LH) secretion in obesity (secondary hypogonadism) and testicular defi ciency (primary hypogonadism), which can also be present at the systemic diseases. Th e modern defi nition of LOH is the presence of three sexual symptoms (lack of sexual thoughts, no morning erections and loss of erection) and the level of blood T <11 nmol/L (3.2 ng/mL or 320 ng/dL). Men with LOH have 5-times higher overall mortality. In contrast, the level of T <8 nmol/L only (not including sexual symptoms) have 2-times, while the presence of three sexual symptoms (excluding T) have 3-times higher overall mortality and mortality dependent cardiovascular diseases and neoplasia. Other studies have found that low levels of T improves the predictability of the risk of cardio -metabolic changes and death, but it is not their cause. Th e introduction of replacement therapy requires proof of a negative T infl uence on the cardiovascular system using Mendelian randomization, which has not yet been made. Despite the absence of these data T substitution is widely used in the United States. Only recently postulated is its limitation. Key words: men, aging, testosterone

Skróty / Abbreviations

ADAM – obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn (ang. androgen decline in the aging male), DHEAS – siarczan dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone sulfate), EMAS – Europejskie Badania nad Starzeniem się Mężczyzn (ang. European Male Aging Study), FTI – wskaźnik wolnego testosteronu (ang. free testosterone index), GnRH – gonadoliberyna, hormon uwalniający gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone), LOH – hipogonadyzm późny (ang. late onset hypogonadism), IGF -1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin -like growth factor 1), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone), MMAS – badania z Massachusetts nad starzeniem się mężczyzn (ang. Massachusetts Male Aging Study), PDE5 -I – inhibitor fosfodiesterazy 5 (ang. phosphodiesterase 5 inhibitor), PADAM – częściowe obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn (ang. partial androgen decline in the aging male), SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), T – testosteron (ang. testosterone), TDS – zespół niedoboru testosteronu (ang. testosterone defi ciency syndrome)

Męski hipogonadyzm znany jest od dawna jako choroba endokrynologiczna, poddająca się leczeniu substytucyjnemu testosteronem (T, ang. testosterone). Zwany jest też hipogonadyzmem patologicznym. Jest to zespół objawów klinicznych spowodowanych obniżonym wydzielaniem lub działaniem androgenów, zwykle u młodych mężczyzn. Przyczyną mogą być zaburzenia czynności podwzgórza, przysadki lub jąder, a także choroby tarczycy. Największy wpływ na obraz kliniczny ma wiek pojawienia się niedoboru androgenów (Kula i Słowikowska -Hilczer, 2015). Jeśli czynnik powodujący niedobór androgenów zadziała przed okresem dojrzewania płciowego, to głównymi objawami są brak rozwoju wtórnych cech płciowych, eunuchoidalne proporcje ciała, brak popędu płciowego oraz zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Hipogonadyzm powstały po okresie dojrzewania płciowego powoduje zanik popędu płciowego, zaburzenia erekcji i niepłodność lub obniżony potencjał płodności na skutek braku lub zmniejszenia wytwarzania plemników. Może wystąpić pogorszenie nastroju, zmniejszenie owłosienia na ciele, zaniki mięśniowe, osłabienie, niedokrwistość, osteopenia lub osteoporoza i ginekomastia. Niedobór androgenów może pojawić się już w okresie płodowym. Występują wtedy zaburzenia różnicowania narządów płciowych w kierunku męskim (małe prącie lub obojnacze narządy płciowe), zstępowania jąder (wnętrostwo), a także zaburzenia determinacji męskiej płci psychicznej (Kula i Słowikowska -Hilczer, 2015). Zakres tych zaburzeń jest niejednorodny, może być niekompletny i dlatego zalicza się je do zaburzeń rozwoju płciowego, dawniej zwanych zaburzeniami cielesno -płciowymi (Pawlikowski, 1974), a nie hipogonadyzmu. Niedawno wprowadzono pojęcie hipogonadyzmu późnego u mężczyzn (LOH, ang. late onset hypogonadism) (Nieschlag i wsp., 2006). Inne terminy dla tego stanu w piśmiennictwie anglojęzycznym to: androgen decline in the aging male (ADAM), partial androgen decline in the aging male (PADAM), testosterone defi ciency syndrome (TDS), androgen defi ciency in adult men, male climacterium, andropause (Morales i wsp., 2006). Defi nicja LOH obejmuje kliniczne i biochemiczne objawy hipogonadyzmu pojawiające się u starszych mężczyzn (powyżej 40. r.ż.) (Nieschlag i wsp., 2006; Wang i wsp., 2009). W latach 2001–2012 rozpoznawanie i leczenie niedoboru T (a nie LOH) w USA przybrało rozmiary epidemii, co może być związane z bezpośrednim adresowaniem reklamy preparatów T do potencjalnego odbiorcy (Walsh i wsp., 2015). Tymczasem zarówno precyzyjna ocena objawów LOH, ich swoistość dla LOH oraz dla poziomu T, jak i częstość występowania objawów LOH doczekały się wnikliwej analizy dopiero niedawno (Wu i wsp., 2010).

Objawy kliniczne LOH

Najbardziej charakterystycznymi dla LOH miały być takie objawy, jak: utrata energii życiowej, uczucie zmęczenia, ospałość, obniżenie libido, pogorszenie sprawności seksualnej, nastroju i koncentracji, drażliwość, a także zwiększenie masy tłuszczowej (głównie otyłość centralna), utrata masy mięśniowej i kostnej, czasem ginekomastia. Powyższe objawy nie są jednak specyfi czne dla hipogonadyzmu. Podobne symptomy mogą występować przy miażdżycy tętnic, zespole metabolicznym, cukrzycy, depresji, które często występują u osób starszych. Trudności w różnicowaniu tych zaburzeń może powodować fakt, że w przebiegu niektórych chorób stwierdza się obniżenie stężenia T we krwi, np. w depresji, otyłości i przy chorobie niedokrwiennej serca (Amore i wsp., 2009; Derby i wsp., 2006; Jastrzębska i wsp., 2014). Wiele leków stosowanych powszechnie u starszych osób może mieć działanie antyandrogenne (np. leki zmniejszające stężenie lipidów, niektóre moczopędne, antagoniści receptora histaminowego H2), przez co mogą wywoływać objawy hipogonadyzmu. Również styl życia może znamiennie wpływać na poziom T we krwi. Stwierdzono, że nadmierne spożycie alkoholu i mała aktywność fi zyczna obniżają, a picie kawy i palenie papierosów podwyższają stężenie T we krwi (Wu i wsp., 2008). Europejskie Badania nad Starzeniem się Mężczyzn (EMAS, ang. European Male Aging Study) prowadzone były w latach 2002–2009 na największej jak dotychczas grupie mężczyzn w wieku 40–79 lat (3369 badanych) z 8 krajów, wśród nich z Polski. Stwierdzono, że spośród wielu objawów, przypuszczalnie typowych dla LOH, tylko 3 związane z funkcjami seksualnymi (zaburzenia erekcji, brak porannych erekcji i mniejsza częstotliwość myślenia o seksie) wykazują znamienny związek ze stężeniem T we krwi (Wu i wsp., 2010).

Objawy biochemiczne i diagnostyka laboratoryjna

Do rozpoznania LOH konieczne jest stwierdzenie, oprócz objawów klinicznych, obniżenia stężenia T we krwi. Krew do oznaczeń należy pobierać w godzinach porannych (7.00–11.00). W godzinach popołudniowych stężenie T jest ok. 20% niższe. Taka fl uktuacja stężenia T w ciągu dnia obserwowana jest aż do siódmej dekady życia (Diver i wsp., 2003). Obecnie stosowane do oznaczania tego hormonu metody immunometryczne są wystarczająco precyzyjne dla rozpoznania hipogonadyzmu. Jednak metody oparte na spektrometrii masowej są dokładniejsze i polecane, choć nadal drogie i mało dostępne (Wang i wsp., 2004; Bergier i Słowikowska -Hilczer, 2007). Według konsensusu z 2009 r. (Wang i wsp., 2009) nie ma ostatecznie ustalonej dolnej granicy normy dla stężenia T całkowitego u mężczyzn. Przyjęto, że stężenie powyżej 12 nmol/L (3,5 ng/mL) nie wymaga leczenia. U pacjentów ze stężeniem testosteronu całkowitego poniżej 8 nmol/L (2,5 ng/mL) można stosować substytucję T z dobrym skutkiem klinicznym. Przy stężeniach pomiędzy 8 a 12 nmol/L (2,5–3,5 ng/mL) powinno się powtórzyć oznaczenie i zdecydować o leczeniu androgenami po ocenie nasilenia objawów klinicznych. Należy podkreślić, że konsensus z 2009 r. nie został zmodyfi - kowany po ustaleniu nowej defi nicji LOH na podstawie badań EMAS. W surowicy krwi oznacza się T całkowity. Składa się on z frakcji wolnej (2–3%) i związanej z białkami: ok. 45% z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin) i 50% z albuminami (Weinbauer i wsp., 2010). Testosteron wolny to T niezwiązany z białkami krwi, a T aktywny biologicznie (biodostępny) to T wolny i T luźno związany z albuminami. Stwierdzono, że stężenie T wolnego i biodostępnego lepiej koreluje z objawami klinicznymi, np. gęstością mineralną kości i siłą mięśni, niż T całkowitego (Roy i wsp., 2002). Oznaczenie wolnego i bioaktywnego testosteronu wykonuje się w przypadkach wątpliwych, np. przy stężeniu T całkowitego w granicach 8–12 nmol/L, lub u mężczyzn otyłych. Nie ma także ustalonej dolnej granicy normy dla T wolnego, ale przyjęto umownie, że stężenie poniżej 225 pmol/L (65 pg/mL) zwykle wymaga substytucji T. Należy tutaj podkreślić techniczne niedoskonałości laboratoryjnych oznaczeń T, stąd konieczność badań wielokrotnych, kontroli jakości badań itp. W diagnostyce endokrynologicznej do oznaczeń T wolnego polecana jest jedynie metoda dializy ekwilibracyjnej, a inne powszechnie stosowane metody uważane są za mało precyzyjne (Bergier i Słowikowska -Hilczer, 2007; Nieschlag i wsp., 2006). Alternatywą dla oznaczenia T wolnego we krwi jest wyliczenie wskaźnika wolnego T (FTI, ang. free testosterone index), który dobrze koreluje z wartościami uzyskanymi metodą dializy ekwilibracyjnej. Wskaźnik wolnego T jest ilorazem stężenia T całkowitego i stężenia SHBG (w tych samych jednostkach) × 100 (norma 15–300). Oznaczenie stężenia hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone) we krwi pomaga w różnicowaniu hipogonadyzmu pierwotnego (jądrowego) i wtórnego (podwzgórzowo -przysadkowego). Jeśli stężenie T całkowitego wynosi poniżej 5,2 nmol/L (150 ng/dL), a LH poniżej 1 IU/L, podejrzewa się hipogonadyzm wtórny (hipogonadotropowy, przysadkowy) i powinno się oznaczyć także stężenie prolaktyny (Nieschlag i wsp., 2006). Jeśli stężenie T całkowitego jest niskie, a LH >10 IU/L, podejrzewa się hipogonadyzm pierwotny (hipergonadotropowy, jądrowy). Przy prawidłowych stężeniach T całkowitego i objawach hipogonadyzmu należy wykluczyć nadczynność tarczycy, ponieważ hormony tarczycy stymulują produkcję SHBG w wątrobie, a przez to powodują obniżenie stężenia T wolnego. Oznaczanie stężenia innych hormonów, np. estradiolu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS, ang. dehydroepiandrosterone sulfate), hormonu wzrostu, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF -1, ang. insulin -like growth factor 1) jest uzasadnione tylko przy podejrzeniu innych zaburzeń endokrynologicznych.

Patofi zjologia

W badaniach na populacji starzejących się mężczyzn wielokrotnie wykazano, że stężenie T we krwi statystycznie znamiennie obniża się wraz z wiekiem (Feldman i wsp., 2002; Liu i wsp., 2007; Wu i wsp., 2008). Proces ten zaczyna się od ok. 30. r.ż. Badania EMAS wykazały, że stężenie T całkowitego we krwi zmniejsza się tylko 0,4%, podczas gdy T wolnego 1,3% na rok. Wartości te są niższe niż wykazywane we wcześniejszych amerykańskich badaniach nad starzeniem się mężczyzn (MMAS, ang. Massachusetts Male Aging Study), przeprowadzonych na grupie 1000 mężczyzn, ochotników w wieku 40–80 lat, gdzie stwierdzono zmniejszanie się stężenia T całkowitego 1,6%, a wolnego 2–3% na rok (Feldman i wsp., 2002). Wiele badań poświęcono również mechanizmom, które prowadzą do zmniejszenia wytwarzania T w LOH. Stwierdzono wzrost stężenia gonadotropin (Feldman i wsp., 2002; Wu i wsp., 2008), a także gorszą odpowiedź w teście stymulacyjnym z rekombinowanym LH (Mulligan i wsp., 2001), co może wskazywać na zaburzenie czynności wydzielniczej komórek Leydiga u starzejących się mężczyzn. Inny możliwy mechanizm LOH to zmniejszenie częstości pulsacji i amplitudy wydzielania LH, chociaż rezerwa wydzielnicza badana w teście z gonadoliberyną (GnRH, ang. gonadotropin-releasing hormone) jest zachowana (Veldhuis i wsp., 2005). Wydaje się więc prawdopodobne, że pojawiają się zmiany w endogennej produkcji GnRH, których konsekwencją są zmiany w wydzielaniu LH przez przysadkę i T przez jądra. Z wiekiem zmniejsza się również gęstość receptorów androgenowych w tkankach obwodowych, co może również wpływać na ujawnienie się klinicznych objawów LOH (Wu i Gore, 2010). Badania EMAS zweryfi kowały również ten obszar. Tajar i wsp. (2010) podzielili 3369 mężczyzn w wieku 40–79 lat na eugonadalnych (wykazujących względny trend do normy: T ≥10,5 nmol/L i LH ≤9,4 IU/L), z hipogonadyzmem wtórnym (wykazujących względny trend do hipogonadyzmu przysadkowego: T <10,5 nmol/L i LH ≤9,4 IU/L), hipogonadyzmem pierwotnym (wykazujących względny trend do hipogonadyzmu jądrowego: T <10,5 nmol/L i LH ≥9,4 U/L) oraz hipogonadyzmem skompensowanym (wykazujących względny trend do kompensacji niedoboru T przez wzmożone wydzielanie LH: T ≥10,5 nmol/L i LH ≥9,4 U/L), który może być stanem przejściowym w rozwoju hipogonadyzmu pierwotnego. Należy zaznaczyć, że wyżej wymienione kryteria hormonalne zastosowane do tworzenia grup różnych typów hipogonadyzmu nie stanowią konkretnych norm dla rozpoznania klinicznego. Są one umowne i reprezentują trendy umożliwiające ocenę statystyczną. Wśród mężczyzn badanych w programie EMAS hipogonadyzm wtórny, pierwotny i skompensowany występowały odpowiednio z częstością 11,8%, 2% i 9,5%. Starsi mężczyźni wykazywali najczęściej hipogonadyzm wtórny i skompensowany. Otyłość była związana najczęściej z wtórnym hipogonadyzmem, a choroby współistniejące z hipogonadyzmem zarówno pierwotnym, jak i wtórnym. Z tymi ostatnimi rodzajami hipogonadyzmu związane były objawy seksualne, a z hipogonadyzmem skompensowanym tylko objawy fi zyczne. Autorzy konkludują, że wtórny hipogonadyzm jest wynikiem głównie otyłości, a pierwotny głównie wieku. Związek otyłości z niskim stężeniem testosteronu przy prawidłowych lub obniżonych stężeniach LH wykazano także w innych pracach (Jastrzębska i wsp., 2014; Wu i wsp., 2010)

Epidemiologia

Dane na temat częstości występowania LOH są rozbieżne w zależności od tego, jakie przyjmie się kryteria rozpoznawania tego zaburzenia. W badaniach MMAS LOH diagnozowano u mężczyzn w wieku 40–70 lat, których następnie poddano obserwacji przez 7–10 lat (Araujo i wsp., 2007). Jeśli nie brano pod uwagę objawów klinicznych, a jedynie samo stężenie T, to na początku badania stwierdzono, że 25,3% mężczyzn wykazuje stężenie T całkowitego we krwi niższe niż 400 ng/dL, a na końcu badania częstość ta wzrosła do 39,3% mężczyzn. Jeśli brano pod uwagę obecność co najmniej 3 objawów klinicznych oprócz niskiego stężenia T we krwi, wtedy częstość występowania LOH wynosiła 6% na początku badania i 12% przy zakończeniu. Częstość LOH zwiększała się z wiekiem (3,1–7% w wieku 40–69 lat i 18,4% ≥70 lat) i nie była zależna od rasy ani grupy etnicznej. Wstępne wyniki badań EMAS wskazywały na częstość występowania LOH u 1–7,8% mężczyzn, jeśli wzięto pod uwagę stężenie T całkowitego <8 nmol/L lub T wolnego <0,2 nmol/L oraz obecność 3 lub więcej objawów klinicznych (Wu i wsp., 2010). Jednak po przeanalizowaniu wszystkich objawów klinicznych podawanych jako typowe dla LOH oraz ich korelacji ze stężeniem T uznano, że obiektywne kryteria rozpoznania LOH to występowanie co najmniej 3 objawów z kategorii zaburzeń seksualnych (zaburzenia erekcji, brak porannych erekcji, mniejsza częstotliwość myślenia o seksie) równocześnie ze stężeniem T całkowitego we krwi <11 nmol/L. Przy takich kryteriach częstość występowania LOH u mężczyzn między 40. a 79. r.ż. wynosiła 2,1%, przy czym obserwowano jej wzrost wraz z wiekiem: 40–49: 0,1%, 50–59: 0,6%, 60–69: 3,2%, 70–79: 5,1%. Wykazano przy tym, że uważane dotychczas jako gwarantowane objawy fi zyczne i psychiczne nie wykazują związku z zależnymi od wieku zmianami stężenia T we krwi (Wu i wsp., 2010).

Epidemiologia

Dane na temat częstości występowania LOH są rozbieżne w zależności od tego, jakie przyjmie się kryteria rozpoznawania tego zaburzenia. W badaniach MMAS LOH diagnozowano u mężczyzn w wieku 40–70 lat, których następnie poddano obserwacji przez 7–10 lat (Araujo i wsp., 2007). Jeśli nie brano pod uwagę objawów klinicznych, a jedynie samo stężenie T, to na początku badania stwierdzono, że 25,3% mężczyzn wykazuje stężenie T całkowitego we krwi niższe niż 400 ng/dL, a na końcu badania częstość ta wzrosła do 39,3% mężczyzn. Jeśli brano pod uwagę obecność co najmniej 3 objawów klinicznych oprócz niskiego stężenia T we krwi, wtedy częstość występowania LOH wynosiła 6% na początku badania i 12% przy zakończeniu. Częstość LOH zwiększała się z wiekiem (3,1–7% w wieku 40–69 lat i 18,4% ≥70 lat) i nie była zależna od rasy ani grupy etnicznej. Wstępne wyniki badań EMAS wskazywały na częstość występowania LOH u 1–7,8% mężczyzn, jeśli wzięto pod uwagę stężenie T całkowitego <8 nmol/L lub T wolnego <0,2 nmol/L oraz obecność 3 lub więcej objawów klinicznych (Wu i wsp., 2010). Jednak po przeanalizowaniu wszystkich objawów klinicznych podawanych jako typowe dla LOH oraz ich korelacji ze stężeniem T uznano, że obiektywne kryteria rozpoznania LOH to występowanie co najmniej 3 objawów z kategorii zaburzeń seksualnych (zaburzenia erekcji, brak porannych erekcji, mniejsza częstotliwość myślenia o seksie) równocześnie ze stężeniem T całkowitego we krwi <11 nmol/L. Przy takich kryteriach częstość występowania LOH u mężczyzn między 40. a 79. r.ż. wynosiła 2,1%, przy czym obserwowano jej wzrost wraz z wiekiem: 40–49: 0,1%, 50–59: 0,6%, 60–69: 3,2%, 70–79: 5,1%. Wykazano przy tym, że uważane dotychczas jako gwarantowane objawy fi zyczne i psychiczne nie wykazują związku z zależnymi od wieku zmianami stężenia T we krwi (Wu i wsp., 2010).Najnowsza publikacja EMAS dotyczy badań prospektywnych nad patofi zjologią hipogonadyzmu wtórnego u starszych mężczyzn, obserwowanych przez 4,3 lata (Rastrelli i wsp., 2015). Ten rodzaj hipogonadyzmu występował z częstością 155,9/10 000/rok i aż u 43% mężczyzn ustąpił w czasie obserwacji po zmniejszeniu ciężaru ciała i obwodu pasa. Zjawisko to występowało częściej u mężczyzn młodszych (<60. r.ż.) i z wyższym wykształceniem. Jednak objawy seksualne nie uległy znamiennemu polepszeniu, ponieważ prawdopodobnie zależą one od szeregu czynników niehormonalnych, np. od stanu psychicznego. Andersson i wsp. (2007) przeprowadzili metaanalizę wyników badań stężenia T całkowitego i SHBG wykonanych w latach 1982–2001. Autorzy stwierdzili, że niezależnie od wieku obserwuje się sekularny trend polegający na obniżaniu się stężenia T całkowitego oraz SHBG, ale nie T wolnego. Zjawisko to tłumaczy się obserwowanym w tym samym czasie trendem sekularnym wzrostu częstości występowania otyłości i zespołu metabolicznego. Autorzy przypuszczają także, że cywilizacyjna zmiana stylu życia i naturalnego środowiska jest przyczyną mniejszego wytwarzania T u współczesnego pokolenia mężczyzn. Najnowsza publikacja EMAS (Antonio i wsp., 2015) wskazuje, że w prospektywnych badaniach po upływie 4 lat od badań wstępnych zespół metaboliczny rozwinął się u 8,5% mężczyzn w wieku 40–80 lat z niższym początkowym stężeniem T we krwi. Niższy stosunek estradiol/T łączył się z niższym ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego, niezależne od masy ciała, stężenia SHBG i wrażliwości na insulinę. W badaniach EMAS stwierdzono również (Pye i wsp., 2014), że mężczyźni z LOH mają 5 -krotnie wyższą ogólną śmiertelność w porównaniu z mężczyznami eugonadalnymi. Natomiast sam poziom T <8 nmol/L, nie uwzględniając objawów, jest związany z 2 -krotnie, a obecność 3 objawów seksualnych, bez uwzględnienia poziomu T, z 3 -krotnie wyższą ogólną śmiertelnością i śmiertelnością zależną od chorób sercowo -naczyniowych i nowotworów. Przyczyna większej śmiertelności mężczyzn z LOH z powodu chorób ogólnoustrojowych nie jest wyjaśniona. Zagadnienie to pomaga zrozumieć zastosowanie tzw. randomizacji Mendla. Dzięki tej metodzie statystycznej można usunąć wpływ choroby i doraźnych wahań T na poziom T we krwi. W badaniu Haring i wsp. (2013) poziom T badano równocześnie z polimorfi zmem genów dla SHBG i aktywnością genów chromosomu X odpowiedzialnych za biosyntezę T. Stwierdzono, że niski poziom T poprawia przewidywalność ryzyka zmian kardio -metabolicznych i śmierci, ale nie jest ich przyczyną. Autorzy sugerują, że wprowadzenie leczenia substytucyjnego preparatami T dla przedłużenia życia wymaga wykazania bezpośredniego działania T na zmiany kardio- -metaboliczne z zastosowaniem randomizacji Mendla. W ostatnich latach w USA rozpoznawanie niedoboru T u mężczyzn przyjmuje rozmiar epidemii. W związku z informacjami o zagrożeniu zdrowia i życia powszechność oznaczania poziomu T we krwi wśród weteranów stanu Washington wzrosła z 3,2% w 2002 r. do 5,5% w 2011 r. Może to być związane również z bezpośrednim adresowaniem reklamy preparatów T do potencjalnego odbiorcy. W latach 2001–2012 częstość występowania niedoboru T (przy dolnej granicy normy dla T całkowitego – 280 ng/dL tj. 10 nmol/L) w wieku od 40. do 89. r.ż. wzrosła z 35% do 47,3%. Niemniej jednak, odsetek mężczyzn z obniżonym T, u których podjęto substytucję T, zmniejszył się z 31% do 28%. Może to mieć związek ze wzrostem zachorowalności badanych mężczyzn na choroby ogólnoustrojowe oraz restrykcjami dotyczącymi dostępu do preparatów T (Walsh i wsp., 2015).

Postępowanie terapeutyczne

Rozpoczęcie terapii T musi być poprzedzone dokładną oceną występowania i nasilenia objawów klinicznych LOH oraz stwierdzeniem obniżenia stężenia T we krwi (Dohle i wsp., 2015; Nieschlag, 2015; Nieschlag i wsp., 2006). Powinno się uwzględnić choroby współistniejące, stosowane dotychczas leki, a także styl życia pacjenta. Leczenie choroby współistniejącej, zmiana stosowanych leków lub zmiana stylu życia mogą prowadzić do znaczącej poprawy klinicznej. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu terapii T należy omówić z pacjentem korzyści z niej płynące, ale także przedstawić możliwość potencjalnych działań ubocznych preparatów o działaniu androgennym. Obecnie do terapii substytucyjnej T w Polsce dostępne są następujące preparaty: 1) enantan T podawany domięśniowo zwykle w dawce 100–200 mg co 2 tygodnie; 2) undecylenian T podawany doustnie zwykle w dawce 40–80 mg 2–3 razy dziennie lub 3) domięśniowo w dawce 1000 mg co 3 miesiące; 4) mieszanina estrów T (propionian, fenylopropionian, izoheksanian, dekanian) podawana domięśniowo zwykle w dawce 200 mg co 3 tygodnie; 5) T podawany przezskórnie w postaci żelu w dawce 5–10 mg/dzień (Dohle i wsp., 2015; Kula i Słowikowska- -Hilczer, 2015; Nieschlag i wsp., 2006). Dawkowanie dostosowuje się indywidualnie, aby utrzymać stężenie T w dolnych lub średnich granicach normy dla młodych mężczyzn i zapewnić ustąpienie objawów związanych z hipogonadyzmem (Zitzmann i wsp., 2006). Należy unikać stężeń ponadfi zjologicznych ze względu na możliwość wystąpienia działań ubocznych, np. zwiększenia stężenia hematokrytu i powikłań zakrzepowo -zatorowych. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie po 3, 6 i 12 miesiącach w pierwszym roku leczenia i później przynajmniej raz w roku należy kontrolować stężenie T, morfologię krwi (hemoglobina, hematokryt), stężenie enzymów wątrobowych i lipidogram. Wykazano, że terapia T powoduje wzrost prostaty u mężczyzn z LOH, ale tylko do rozmiarów typowych dla zdrowych mężczyzn, a także powoduje wzrost stężenia antygenu specyfi cznego dla prostaty (PSA, ang. prostate specifi c antygen), ale w granicach normy (Rhoden i wsp.,2006). Stwierdzono także, że podawanie testosteronu nie powoduje wzrostu częstości występowania raka prostaty (Pastuszak i wsp., 2013). Ponieważ nie jest to do końca potwierdzone oraz częstość raka prostaty u starzejących się mężczyzn jest wysoka, wymagana jest zatem kontrola prostaty per rectum i oznaczanie stężenia PSA co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie raz w roku (Nieschlag, 2015; Nieschlag i wsp., 2006; Wang i wsp., 2009). Pacjenci z nieprawidłowym wynikiem badania per rectum sugerującym raka prostaty, ze stężeniem PSA powyżej normy lub ze wzrostem stężenia PSA więcej niż 0,75 ng/mL/rok powinni mieć wykonaną biopsję prostaty i badanie histopatologiczne. Podczas substytucji T zaleca się badania densytometryczne kości wykonywane co 2 lata. Terapia ta poprawia gęstość mineralną kości, ale w przypadku osteoporozy może być niewystarczająca i w takim przypadku konieczne jest zastosowanie dodatkowego leczenia preparatami antyosteoporotycznymi (Saad i wsp., 2011). W przypadku zaburzeń erekcji i współistniejącego hipogonadyzmu obserwuje się synergistyczne działanie T i inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5 -I, ang. phosphodiesterase 5 inhibitor) (Shabsigh i wsp., 2008). Obniżenie działania T powoduje m.in. zmniejszenie aktywności syntazy tlenku azotu w śródbłonku ciał jamistych, a w związku z tym zaburzenie erekcji (Kula i wsp., 2005), dlatego wskazane jest oznaczanie stężenia T u wszystkich mężczyzn z zaburzeniami wzwodu i obniżonym libido, a w przypadku niskiego poziomu T substytucja hormonalna przed zastosowaniem PDE5 -I. Dotychczas nie są znane oparte na dowodach odległe wyniki substytucji T u mężczyzn z LOH. Najnowsze prospektywne badania kliniczne nad rocznym stosowaniem T (105 mężczyzn w średnio w wieku 65 lat z zaburzeniami narządu ruchu, T całkowity: 1,0–3,5 ng/mL) zostały przerwane w połowie trwania projektu ze względów etycznych, z powodu gwałtownego wzrostu powikłań sercowo- -naczyniowych i skórnych (Basaria i wsp., 2010). W podsumowaniu należy podkreślić, że substytucję T u mężczyzn w każdym wieku powinno się stosować jedynie w przypadku stwierdzenia objawów klinicznych i biochemicznych hipogonadyzmu. Stosowanie preparatów T nie może być stosowane u mężczyzn z prawidłowym stężeniem T we krwi jedynie w celu poprawy samopoczucia, jakości życia lub jako środek przedłużający życie. Jak na obecny stan wiedzy nie ma dla takiego postępowania wystarczającego uzasadnienia. Praca fi nansowana z funduszy Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503/1 -1089 -03/503 -01

Piśmiennictwo

Amore M., Scarlatti F., Quarta A.L., Tagariello P.: Partial androgen defi ciency, depression and testosterone treatment in aging men. Aging Clin Exp Res. 2009, 21 (1), 1–8. PMID: 19225262.

Andersson A.M., Jensen T.K., Juul A., Petersen J.H., Jorgensen T., Skakkebaek N.E.: Secular decline in male testosterone and sex hormone binding globulin serum levels in Danish population surveys. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92 (12), 4696–4705. PMID: 17895324.

Antonio L., Wu F.C., O’Neill T.W., Pye S.R., Carter E.L., Finn J.D. i wsp.: Associations between sex steroids and the development of metabolic syndrome: a longitudinal study in European men. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100 (4), 1396–1404. doi: 10.1210/jc.2014 -4184. PMID: 25636052.

Araujo A.B., Esche G.R., Kupelian V., O’Donnell A.B., Travison T.G., Williams R.E. i wsp.: Prevalence of symptomatic androgen defi ciency in men. J Clin Endorinol Metab. 2007, 92 (11), 4241–4247. PMID: 17698901.

Basaria S., Coviello A.D., Travison T.G., Storer T.W., Farwell W.R., Jette A.M. i wsp.: Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010, 363 (2), 109–122. doi: 10.1056/NEJMoa1000485. PMID: 20592293

Bergier L., Słowikowska -Hilczer J.: Hipogonadyzm męski – diagnostyka laboratoryjna. Bliżej Diagnostyki. 2007, 14, 19–24. Derby C.A., Zilber S., Brambilla D., Morales K.H., McKinlay J.B.: Body mass index, waist circumference and waist to hip ratio and change in sex steroid hormones: the Massachusetts Male Aging Study. Clin Endocrinol (Oxf.). 2006, 65 (1), 125–131. PMID: 16817831.

Diver M.J., Imtiaz K.E., Ahmad A.M., Vora J.P., Fraser W.D.: Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle- -aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol (Oxf.). 2003, 58, 710–717. PMID: 12780747.

Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C., Jones T.H., Kliesch S., Punab M.: EAU guidelines on male hypogonadism. EAU, 2015, www.uroweb.org/guidelines/ online -guidelines/ Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A., Johannes C.B., Araujo A.B., Coviello A.D. i wsp.: Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle -aged men: longitudinal results from the Massachesetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87, 589–598. PMID: 11836290

Haring R., Teumer A., Völker U., Dörr M., Nauck M., Biff ar R. i wsp.: Mendelian randomization suggests non -causal associations of testosterone with cardiometabolic risk factors and mortality. Andrology. 2013, 1 (1), 17–23. doi: 10.1111/j.2047 -2927.2012.00002.x. PMID: 23258625

Jastrzebska S., Kramek E., Walczak -Jedrzejowska R., Marchlewska K., Oszukowska E., Filipiak E. i wsp.: Th e relationship between the sexual function and the body mass index and levels of sex steroid hormones in young men. Endokrynol Pol. 2014, 65 (3), 203–209. doi: 10.5603/EP.2014.0028. PMID: 24971921.

Kula K., Słowikowska -Hilczer J.: Zaburzenia determinacji i różnicowania płci. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Red. P. Gajewski. Medycyna Praktyczna, Kraków 2015, 1381–1386.

Kula K., Słowikowska -Hilczer J., Kula W.: Pathophysiology of erectile dysfunction – an organization/activation concept. J Reprod Med Endocrinol. 2005, 4, 246–250.

Kula K., Słowikowska -Hilczer J.: Choroby jąder. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Red. P. Gajewski. Medycyna Praktyczna, Kraków 2015, 1371–1380.

Liu P.Y., Beilin J., Meier C., Nguyen T.V., Center J.R., Leedman P.J. i wsp.: Age- -related changes in serum testosterone and sex hormone binding globulin in Australian Men: longitudinal analyses of two geographically separate regional cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92 (9), 3599–3603. PMID: 17595245.

Morales A., Schulman C.C., Tostain J., Wu F.C.W.: Testosterone Defi ciency Syndrome (TDS) needs to be named appropriately – the importance of accurate terminology. Eur Urol. 2006, 50 (3), 407–409. PMID: 16854520.

Mulligan T., Iranmanesh A., Veldhuis J.D.: Pulsatile iv infusion of recombinant human LH in leuproide -suppressed men unmasks impoverished Leydig -cell secretory responsiveness to midphysiological LH drive in the aging male. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86, 5547–5553. PMID: 11701734.

Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M., Gooren L.J., Kaufman J.M., Legros J.J. i wsp.: Investigation, treatment, and monitoring of late -onset hypogonadism in male: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J Androl. 2006, 27, 135–137. PMID: 16474020

Nieschlag E.: Current topics in testosterone replacement of hypogonadal men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015, 29 (1), 77–90. doi: 10.1016/j. beem.2014.09.008. PMID: 25617174

Pastuszak A.W., Pearlman A.M., Lai W.S., Godoy G., Sathyamoorthy K., Liu J.S. i wsp.: Testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol. 2013, 190 (2), 639–644. doi: 10.1016/j. juro.2013.02.002. PMID: 23395803.

Pawlikowski T.: Zaburzenia cielesno -płciowe. W: Endokrynologia kliniczna wieku rozwojowego. Red. B. Górnicki, T. Pawlikowski. PZWL, Warszawa 1974, 301–318.

Pye S.R., Huhtaniemi I.T., Finn J.D., Lee D.M., O’Neill T.W., Tajar A. i wsp.: Late- -onset hypogonadism and mortality in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99 (4), 1357–1366. doi: 10.1210/jc.2013 -2052. PMID: 24423283.

Rastrelli G., Carter E.L., Ahern T., Finn J.D., Antonio L., O’Neill T.W. i wsp.: Development of and recovery from secondary hypogonadism in aging men: prospective results from the EMAS. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100 (8), 3172–3182. doi: 10.1210/jc.2015 -1571. PMID: 26000545.

Rhoden E.L., Morgentaler A.: Infl uence of demographic factors and biochemical characteristics on the prostate -specifi c antigen (PSA) response to testosterone replacement therapy. Int J Impot Res. 2006, 18 (2), 201–205. PMID: 16177827.

Roy T.A., Blackman M.R., Harman S.M., Tobin J.D., Schrager M., Metter E.J.: Interrelationships of serum testosterone and free testosterone index with FFM and strength in aging men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002, 283 (2), 284–294. PMID: 12110533.

Saad F., Aversa A., Isidori A.M., Zafalon L., Zitzmann M., Gooren L.: Onset of eff ects of testosterone treatment and time span until maximum eff ects are achieved. Eur J Endocrinol. 2011, 165 (5), 675–685. doi: 10.1530/EJE- -11 -0221. PMID: 21753068

Shabsigh R., Kaufman J.M., Steidle C., Padma -Nathan H.: Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafi l in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafi l alone. J Urol. 2008, 179 (5 Suppl), S97–S102. doi: 10.1016/j.juro.2008.03.145. PMID: 18405769.

Tajar A., Forti G., O’Neill T.W., Lee D.M., Silman A.J., Finn J.D. i wsp.: Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95 (4), 1810–1818. doi: 10.1210/jc.2009 -1796. PMID: 20173018.

Veldhuis J.D., Keenan D.M., Iranmanesh A.: Mechanisms of ensemble failure of the male gonadal axis in aging. J Clin Invest. 2005, 28 (3), 8–13. PMID: 16044581.

Walsh T.J., Shores M.M., Fox A.E., Moore K.P., Forsberg C.W., Kinsey C.E. i wsp.: Recent trends in testosterone testing, low testosterone levels, and testosterone treatment among Veterans. Andrology. 2015, 3 (2), 287–292. doi: 10.1111/andr.12014; PMID: 25684636.

Wang C., Catlin D.H., Demers L.M., Starcevic B., Swerdloff R.S.: Measurement of total testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography -tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 534–543. PMID: 14764758.

Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M., Hellstrom W.J., Gooren L.J. i wsp.: Investigation, treatment, and monitoring of late -onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl. 2009, 30 (1), 1–9. doi: 10.2164/jandrol.108.006486. PMID: 18772485.

Weinbauer G.F., Luetjens C.M., Simoni M., Nieschlag E.: Physiology of testicular function. In: Andrology. Male reproductive health and function. Red. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag. Springer -Verlag, Heidelberg– Berlin 2010, 11–59.

Wu D., Gore A.C.: Changes in androgen receptor, estrogen receptor alpha, and sexual behavior with aging and testosterone in male rats. Horm Behav. 2010, 58 (2), 306–316. doi: 10.1016/j.yhbeh.2010.03.001. PMID: 20223236.

Wu F.C., Tajar A., Beynon J., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D. i wsp.: Identifi cation of late -onset hypogonadism in middle -aged and elderly men. N Engl J Med. 2010, 363 (2), 123–135. doi: 10.1056/NEJMoa0911101. PMID: 20554979.

Wu F.C., Tajar A., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D., O’Neil T.W. i wsp.: Hypothalamic -pituitary -testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifi able risk factors: Th e European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93 (7), 2737–2745. doi: 10.1210/ jc.2007 -1972. PMID:18270261.

Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E.: Association of specifi c symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91 (11), 4335–4343. PMID:16926258.

ZESPÓŁ KLINEFELTERA – AKTUALNE ZALECENIA ODNOŚNIE POSTĘPOWANIA MEDYCZNEGO

KLINEFELTER SYNDROME – CURRENT RECOMMENDATIONS REGARDING MEDICAL PROCEDURES

Tomasz Purwin¹, Jolanta Słowikowska -Hilczer² ¹ Oddział Urologiczny, Szpital w Giżycku, ² Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Autor do korespondencji/corresponding author: Jolanta Słowikowska -Hilczer, Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Sterlinga 5, 91-425 Łódź, tel.: 42 633 07 05, jolanta.slowikowska -hilczer@umed.lodz.pl Otrzymano/received: 07.05.2015 r. • Zaakceptowano/accepted: 21.11.2015 r.

Tomasz Purwin – absolwent Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Białymstoku (2005), specjalista urolog FEBU (ang. Fellow of the European Board of Urology), androlog kliniczny Europejskiej Akademii Andrologii (EAA, ang. European Academy of Andrology), lekarz medycyny seksualnej FECSM (ang. Fellow of the European Committee of Sexual Medicine), obecnie asystent Oddziału Urologicznego Szpitala Giżyckiego. Członek Polskiego i Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, Andrologicznego, Europejskiego Towarzystwa Medycyny Seksualnej (ESSM, ang. European Society of Sexual Medicine).

Streszczenie

Zespół Klinefeltera jest najpowszechniejszą (0,1–0,2% noworodków płci męskiej) uwarunkowaną genetycznie przyczyną niepłodności oraz hipogonadyzmu hipergonadotropowego u mężczyzn. Rozwija się na skutek aberracji liczbowej chromosomów X (najczęściej 47,XXY). W dzieciństwie i we wczesnym okresie dojrzewania płciowego czynność układu podwzgórze–przysadka–jądra jest zwykle prawidłowa. Od środkowego okresu dojrzewania (stadium GIII wg klasyfi kacji Tannera) rozwija się obraz kliniczny hipogonadyzmu hipergonadotropowego na skutek postępującej degeneracji struktury i upośledzenia czynności jąder. Fenotyp jest zróżnicowany, począwszy od niemalże prawidłowego do znacznie odbiegającego od normy. U noworodków z zespołem Klinefeltera fenotyp jest z reguły prawidłowy męski. Często jedyną cechą kliniczną są małe jądra, które najczęściej są identyfi kowane dopiero po okresie dojrzewania płciowego. Pacjenci z tym zespołem są zazwyczaj niepłodni (aczkolwiek w około połowie przypadków możliwe jest znalezienie plemników w jądrach), a także mają większe ryzyko zachorowania m.in. na raka piersi, zespół metaboliczny, choroby układu krążenia, osteopenię/ osteoporozę, choroby autoimmunologiczne. Ponadto, występują w zróżnicowanym stopniu zaburzenia poznawcze, społeczne, behawioralne oraz trudności w nauce. Rekomendowana jest wczesna diagnostyka w kierunku tego zespołu, aby możliwie najszybciej wdrożyć postępowanie terapeutyczne i prewencyjne przeciwko chorobom towarzyszącym. słowa kluczowe: aberracja liczbowa chromosomów X, małe jądra, wysoki wzrost, hipogonadyzm hipergonadotropowy, niepłodność

Abstract

Klinefelter syndrome is the most common (0,1–0,2% male newborns), genetic form of infertility and hypergonadotropic hypogonadism in men. It develops as a result of numerical aberrations of chromosome X (usually 47,XXY). In childhood and early puberty activity of the hypothalamo–pituitary–testicular axis is usually normal. From the middle of puberty (GIII Tanner’s stage) develops the clinical picture of hypergonadotropic hypogonadism due to progressive degeneration of the structure and impaired testicular function. Th e phenotype is variable, ranging from almost normal to signifi cantly diff erent. Newborns with Klinefelter syndrome usually present normal male phenotype. Often the only clinical symptom is small testes, which are usually identifi ed after puberty. Patients with that syndrome are usually infertile, however in about half the cases, it is possible to fi nd spermatozoa in the testes, and have a higher risk of i.e. breast cancer, metabolic syndrome, cardiovascular disease, osteopenia/osteoporosis, autoimmune diseases. In addition, there is varying degree of cognitive, social, behavioral and learning diffi culties. Early diagnosis of Klinefelter syndrome is recommended to implement early therapy and prevention of co -morbidities. key words: numerical aberration of chromosome X, small testes, tall stature, hypergonadotropic hypogonadism, infertility

Skróty / Abbreviations

AMH – hormon antymüllerowski (ang. anti-Müllerian hormone), ART – techniki rozrodu wspomaganego (ang. assisted reproductive technology), BMC – zawartość mineralna kości (ang. bone mineral content), BMD – gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density), BFM – masa tkanki tłuszczowej (ang. body fat mass), BMI – wskaźnik masy ciała (ang. body mass index), DEXA – absorcjometria podwójnej wiązki promieniowania rentgenowskiego (ang. dual -energy X -ray absorptiometry), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone), GH -IGF – hormon wzrostu – insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. growth hormone – insulin -like growth factor), HbA1C – hemoglobina glikolowana (ang. glycated hemoglobin), hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human chorionic gonadotropin), ICSI – docytoplazmatyczna iniekcja plemnika do komórki jajowej (ang. intracytoplasmic sperm injection), IGF -1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin -like growth factor 1), IGFBP -3 – globulina wiążąca insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (ang. insulin -like growth factor binding protein 3), INSL -3 – insulinopodobny czynnik 3 (ang. insulin -like factor 3), LBM – sucha masa ciała (ang. lean body mass), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone), MESA – mikrochirurgiczna aspiracja plemników z najądrzy (ang. microsurgical epididymal sperm aspiration), PAR1 – pseudoautosomalny region 1 (ang. pseudoautosomal region 1), PSA – antygen specyfi czny dla prostaty (ang. prostate specifi c antigen), RXFP2 – gen kodujący receptor 2 należący do rodziny białek relaksyno -/insulinopodobnych (ang. relaxin/insulin -like family peptide receptor 2 gene), SHOX – gen związany ze wzrostem, zawierający homeodomenę, zlokalizowany w regionie pseudoautosomalnym 1 na chromosomie X i Y (ang. short stature homeobox -containing gene), SMR – standaryzowany wskaźnik umieralności (ang. standardized mortality rate), TESE – pobranie plemników z jąder (ang. testicular sperm extraction), ZK – zespół Klinefeltera (ang. Klinefelter syndrome)

Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera (ZK, ang. Klinefelter syndrome) charakteryzuje się obecnością jednego lub więcej dodatkowych chromosomów X i jest najczęstszą przyczyną pierwotnej niewydolności jąder. Większość przypadków to nosiciele jednego dodatkowego chromosomu X (47,XXY), a wyższe aneuploidie (np. 48,XXXY) lub mozaiki (np. 47,XXY/46,XY) stanowią ok. 20% przypadków. Kariotyp 47, XXY występuje u 11% mężczyzn z azoospermią oraz u 3% mężczyzn niepłodnych i jest najczęstszą genetyczną przyczyną męskiej niepłodności (van Assche i wsp., 1996). Szacuje się, że ZK występuje u 1–2 : 1000 noworodków płci męskiej i jest najczęstszą aneuploidią chromosomalną po zespole Downa w ogólnej populacji (Bojesen i wsp., 2003; Nielsen i Wohlert, 1990). Obszerne badania przeprowadzone w Danii wykazały, że częstość występowania ZK jest znacznie niedoszacowana i że ostatecznie zostaje zdiagnozowanych mniej niż 25% pacjentów (Bojesen i wsp., 2003), z czego większość przypadków wykrywana jest w okresie dojrzałości. Fenotyp jest zróżnicowany, ale ogólnie charakteryzuje się pierwotną niewydolnością jąder, z ich zredukowaną objętością, towarzyszącym hipogonadyzmem hipergonadotropowym i wysokim wzrostem (tabela 1). U pacjentów z ZK obserwuje się częściej niż w ogólnej populacji choroby współwystępujące, takie jak rak piersi, zespół metaboliczny (otyłość, cukrzyca typu II, nadciśnienie, zaburzenia lipidogramu), choroby układu krążenia, choroba zakrzepowo -zatorowa, żylaki, osteopenia/ osteoporoza, padaczka, pozagonadalne nowotwory z komórek płciowych i choroby autoimmunologiczne (Aksglaede i wsp., 2013; Nieschlag, 2013). Dodatkowo u pacjentów z ZK upośledzone są funkcje psychospołeczne, behawioralne i poznawcze oraz obniżone są zdolności werbalne (Cohen i Durham, 1985a,b; Girardin i wsp., 2009; Nielsen, 1990; Nielsen i Pelsen, 1987; Ratcliff e, 1999; Ross i wsp., 2008; Rovet i wsp., 1995, 1996; Sorensen, 1992; Van i wsp., 2006b, 2008a). Przyczyny tych zaburzeń nie są wyjaśnione. Niektóre z nich mogą być konsekwencją hipogonadyzmu, podczas gdy inne mogą być bezpośrednio związane z anomaliami chromosomowymi. Istnieje hipoteza, że geny na dodatkowym chromosomie X, które nie podlegają inaktywacji, mogą wywoływać niepożądany efekt. Stwierdzono, że fenotyp mężczyzn z ZK tym bardziej różni się od prawidłowego, im większa jest liczba dodatkowych chromosomów X, natomiast mężczyźni z kariotypem mozaikowym częściej mają lżejsze postacie choroby (Lanfranco i wsp., 2004). Czynność jąder

Pierwotny opis ZK opublikowany w 1942 r. przez Harry’ego F. Klinefeltera i współpracowników wskazywał na obecność małych jąder z atrofi ą i hialinizacją kanalików plemnikotwórczych, co wykazano w badaniu histopatologicznym (Klinefelter i wsp., 1942). W innych badaniach stwierdzono degenerację komórek płciowych już na etapie życia płodowego (Aksglaede i wsp., 2006). W konsekwencji, objętość jąder u płodów i u chłopców

AMH – hormon antymüllerowski, FSH – hormon folikulotropowy, INSL -3 – insulinopodobny czynnik 3, LH – hormon luteinizujący



AMH – anti-Müllerian hormone, FSH – follicle stimulating hormone, INSL -3 – insulin -like factor 3, LH – luteinizing hormone

w okresie przedpokwitaniowym jest zmniejszona, a proces degeneracji jąder postępuje w dzieciństwie i przyspiesza podczas okresu dojrzewania, co ostatecznie skutkuje włóknieniem i hialinizacją kanalików plemnikotwórczych oraz przerostem tkanki śródmiąższowej jąder u dorosłych mężczyzn z ZK (Ross i wsp., 2005; Zeger i wsp., 2008). W okresie dojrzewania obserwuje się nieznaczny wzrost objętości jąder, który później zatrzymuje się wraz z pogarszaniem się funkcji gonad (Aksglaede i wsp., 2011b; Wikstrom i wsp., 2004). Ostatecznie objętość jąder jest obniżona w wieku dojrzałym – średnio wynosi ok. 3 mL (1,0–7,0 mL) w porównaniu do średnio ok. 22 mL w grupie zdrowych mężczyzn (Aksglaede i wsp., 2011b). U pacjentów z kariotypem 47,XXY najczęściej spotyka się azoospermię. Plemniki są obecne w nasieniu niezwykle rzadko (ok. 8% mężczyzn), a przypadki spontanicznego ojcostwa odnotowywane są sporadycznie. Większą szansę na produkcję plemników mają mężczyźni z kariotypem mozaikowym (Aksglaede i Juul, 2013). W 3. miesiącu życia u chłopców aktywna jest oś podwzgórze– przysadka–jądra, dzięki czemu w tym okresie można zbadać jej czynność (Main i wsp., 2002). Kilka wcześniejszych badań wskazuje, że chłopcy z ZK mogą już w tym czasie wykazywać hormonalne oznaki hipogonadyzmu hipergonadotropowego (Lahlou i wsp., 2004; Ross i wsp., 2005), podczas gdy inne badania nie potwierdziły tych obserwacji i wykazały prawidłowe stężenia testosteronu (Aksglaede i wsp., 2007b; Cabrol i wsp., 2011). W przypadkach z wczesnym hipogonadyzmem u noworodków męskich może wystąpić obustronne wnętrostwo i niedorozwój prącia (ang. micropenis). W okresie dzieciństwa chłopcy z ZK mają prawidłowe stężenia testosteronu, hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle stimulating hormone), hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone), hormonu antymüllerowskiego (AMH, ang. anti-Müllerian hormone), inhibiny B oraz insulinopodobnego czynnika 3 (INSL -3, ang. insulin -like factor 3) (Aksglaede i wsp., 2008b, 2011a; Andersson i wsp., 1997; Bastida i wsp., 2007; Christiansen i wsp., 2003; Salbenblatt i wsp., 1985; Topper i wsp., 1982; Wikstrom i wsp., 2004, 2006a,b,c). W początkowym okresie dojrzewania płciowego obserwuje się zwykle prawidłowy wzrost stężenia testosteronu, INSL -3 i inhibiny B, jednak podczas środkowej fazy pokwitania (stadium GIII wg klasyfi kacji Tannera) stężenia testosteronu i INSL -3 obniżają się i pozostają w dolnej granicy normy (Aksglaede i wsp., 2008b; Salbenblatt i wsp., 1985; Topper i wsp., 1982; Wikstrom i wsp., 2004). U zdecydowanej większości pacjentów z ZK stężenia inhibiny B obniżają się gwałtownie i pozostają bardzo niskie lub niewykrywalne w końcowym okresie pokwitania (Aksglaede i wsp., 2008b; Christiansen i wsp., 2003; Wikstrom i wsp., 2004). Fizjologiczny spadek stężenia AMH w okresie dojrzewania u chłopców z ZK występuje później niż u zdrowych (Aksglaede i wsp., 2010; Bastida i wsp., 2007; Wikstrom i wsp., 2006c). Podczas środkowej fazy pokwitania obserwuje się wzrost stężeń FSH i LH do wartości hipergonadotropowych (Aksglaede i wsp., 2011b; Salbenblatt i wsp., 1985; Topper i wsp., 1982; Wikstrom i wsp., 2006b). Dorośli z ZK mają znacznie podwyższone stężenia FSH i LH. Stężenie testosteronu jest najczęściej na dolnej granicy normy dla zdrowych mężczyzn, rzadziej poniżej normy. Stężenie inhibiny B jest w większości przypadków poniżej poziomu wykrywalności i odzwierciedla upośledzoną spermatogenezę (Aksglaede i wsp., 2008b), podczas gdy stężenia AMH i INSL -3 są znacznie obniżone w stosunku do populacji zdrowych mężczyzn (Aksglaede i wsp., 2011a; Bay i wsp., 2005; Foresta i wsp., 2004). Dane na temat stężeń estradiolu u mężczyzn z ZK są ograniczone i sprzeczne. W okresie dzieciństwa stężenie estradiolu jest prawidłowe, podczas gdy u dorosłych wzrasta (Aksglaede i wsp., 2008b) lub pozostaje na niskim poziomie (Aksglaede i wsp., 2007a).

Wzrost

Do klasycznych objawów klinicznych ZK u dorosłych zalicza się wysoki wzrost i eunuchoidalne proporcje ciała. Należy jednak podkreślić, że prawidłowy, a nawet niski wzrost, nie wyklucza tego zespołu. W okresie wczesnego niemowlęctwa długość ciała chłopca z ZK jest z reguły w granicach normy dla zdrowych. Tempo wzrostu jest wyraźnie przyspieszone w wieku 3 lat (Ratcliff e i wsp., 1990), co prowadzi do znacznie wyższego wzrostu niż oczekiwany w wieku 5–6 lat i późniejszym (Aksglaede i wsp., 2008b; Ottesen i wsp., 2010; Ratcliff e, 1999; Ratcliff e i wsp., 1990; Schibler i wsp., 1974; Stewart i wsp., 1982; Tanner i wsp., 1959). Ponadto, znacznie wzrasta długość kończyn dolnych przed okresem dojrzewania, co było opisywane przez wielu autorów (Aksglaede i wsp., 2008b; Schibler i wsp., 1974; Stewart i wsp., 1959, 1982; Tanner i wsp., 1959; Zuppinger i wsp., 1967). Zaproponowano kilka hipotez wyjaśniających nieprawidłowy przebieg wzrostu obserwowany u pacjentów z ZK. Powszechnie uznaje się, że oddziaływanie pomiędzy steroidowymi hormonami płciowymi i hormonem wzrostu – insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (GH -IGF, ang. growth hormone – insulin -like growth factor) ma istotne znaczenie w regulacji wzrostu kości na długość. Hipogonadyzm, który jest obecny w okresie pokwitania, jest związany ze zwiększoną długością kończyn dolnych u dorosłych mężczyzn (Smals i wsp., 1974; Tanner i wsp., 1976), jednak w ZK to zjawisko jest już obecne przed pokwitaniem, a więc upośledzona sekrecja androgenów i jako pierwotna przyczyna wydaje się nie mieć znaczenia w tym przypadku. U osób z ZK wykazano również prawidłowe stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF -1, ang. insulin -like growth factor 1) i globuliny wiążącej insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP -3, ang. insulin -like growth factor binding protein 3) od niemowlęctwa do dorosłości (Aksglaede i wsp., 2008b), więc także te czynniki wpływające na wzrost nie mają znaczenia w tych przypadkach. Liczne geny, m.in. te zlokalizowane na chromosomach płciowych, są zaangażowane w regulację wzrostu. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów na to, że gen związany ze wzrostem zawierający homeodomenę (SHOX, short stature homeobox -containing gene) bierze udział w regulacji wzrostu (Rappold i wsp., 2012). Jest on zlokalizowany na chromosomach X i Y w pseudoautosomalnym regionie 1 (PAR1, ang. pseudoautosomal region 1) (Rao i wsp., 1997b) i wpływa pozytywnie na wzrost pacjentów z dodatkowymi chromosomami płciowymi, podczas gdy niewydolność genu SHOX obserwowana w zespole Turnera (45,X) prowadzi do niskiego wzrostu (Ottesen i wsp., 2010; Rao i wsp., 1997).

Choroby współistniejące

Obniżona mineralizacja kości Niedobór androgenów u zdrowych mężczyzn jest związany z podwyższonym ryzykiem rozwoju osteopenii i osteoporozy (Finkelstein i wsp., 1987; Seeman i wsp., 1983). Dorośli mężczyźni z ZK często mają obniżoną gęstość mineralną kości (BMD, ang. bone mineral density) (Aksglaede i wsp., 2011b; Bojesen i wsp., 2010; Ferlin i wsp., 2011b; Horowitz i wsp., 1992), jednak Ferlin i wsp. (2010) nie znaleźli związku między masą kostną a stężeniem testosteronu u 112 pacjentów z ZK nieleczonych androgenami. Okazało się, że młodzi mężczyźni z mutacją w genie RXFP2 (gen kodujący receptor 2 należący do rodziny białek relaksyno -/insulinopodobnych, ang. relaxin/insulin -like family peptide receptor 2 gene), kodującym receptor dla INSL -3, mają zredukowaną masę kostną (Ferlin i wsp., 2011a), dlatego stworzono hipotezę, że obniżona masa kostna u mężczyzn z ZK może być związana z małym stężeniem krążącego INSL -3 (Ferlin i wsp., 2011c). W przeciwieństwie do dorosłych z ZK, u dzieci w okresie przeddojrzewaniowym stwierdzono prawidłowe BMD oraz zawartość mineralną kości (BMC, ang. bone mineral content) (Aksglaede i wsp., 2008a).

Zespół metaboliczny

Wykazano, że dorośli z ZK mają 5 -krotnie wyższe ryzyko rozwinięcia zespołu metabolicznego w porównaniu z grupą kontrolną (Bojesen i wsp., 2006b). W badaniu Bardsleya i wsp. (2001) wykazano, że insulinooporność i zespół metaboliczny były obecne odpowiednio u 24% i 7% spośród 89 dzieci z ZK, w wieku pomiędzy 4. a 12. rokiem życia. W obu badaniach otyłość brzuszna, która jest związana z zespołem metabolicznym, była charakterystyczna dla pacjentów z ZK (Timar i wsp., 2000). Wzrastającą ilość tkanki tłuszczowej, począwszy od wczesnego dzieciństwa, stwierdzono metodą absorcjometrii podwójnej wiązki promieniowania rentgenowskiego (DEXA, ang. dual -energy X -ray absorptiometry) (Aksglaede i wsp., 2008a) i poprzez pomiar fałdów skórnych w okolicy podłopatkowej i nad mięśniem trójgłowym ramienia (Ratcliff e, 1982; Ratcliff e i wsp., 1990). Ponadto wykazano zwiększoną masę tkanki tłuszczowej (BFM, ang. body fat mass) mimo prawidłowego dla wieku wskaźnika masy ciała (BMI, ang. body mass index) i suchej masy ciała (LBM, ang. lean body mass), co sugeruje niekorzystną kompozycję ciała już w dzieciństwie i okresie dojrzewania (Aksglaede i wsp., 2008a).

Rak sutka

Pacjenci z ZK mają podwyższone ryzyko rozwoju raka sutka, jednak mechanizm tego zjawiska nie jest dobrze poznany. Wieloletnia ginekomastia, predyspozycja genetyczna, podwyższony stosunek stężenia estradiolu do testosteronu, otyłość i brak aktywności fi zycznej, jak również egzogenne androgeny, są czynnikami potencjalnie sprzyjającymi. W badaniu przeprowadzonym przez Swerdlowa i wsp. (2001) wśród 646 pacjentów z ZK stwierdzono 2 przypadki śmiertelne z powodu raka sutka. Dane porównano do szacunkowych wskaźników dla populacji Wielkiej Brytanii i ustalono standaryzowany wskaźnik umieralności¹ (SMR, ang. standardized mortality rate) dla ZK – 61,7. W innym badaniu (Swerdlow i wsp., 2005b) spośród 3518 mężczyzn z ZK w Wielkiej Brytanii, 5 pacjentów zmarło z powodu raka sutka, a 4 było w trakcie choroby.

Inne choroby

Bojesen i wsp. (2006a) stwierdzili znacznie wyższą częstość występowania guzów śródpiersia, niedokrwistości, niedoczynności tarczycy, chorób sercowo -naczyniowych, płuc, żołądkowo -jelitowych, reumatycznych, skórnych i naczyniowych oraz autoimmunologicznych w grupie 832 pacjentów z ZK. Szczególnie wzrastało ryzyko systemowego tocznia rumieniowatego w porównaniu do ogólnej populacji męskiej, które było 14 -krotnie wyższe i zbliżone do ryzyka zachorowania u kobiet. Zjawisko to sugeruje wpływ dodatkowych genów na chromosomie X (Rovenský, 2006; Sawalha i wsp., 2009). U 75 pacjentów z ZK stwierdzono obniżone poziomy wolnej tyroksyny bez wyrównawczego wzrostu stężenia hormonu tyreotropowego w surowicy (Bjorn i wsp., 2009). Uważa się, że za zwiększoną zachorowalność u pacjentów z ZK odpowiedzialny jest hipogonadyzm, ale również jest to efekt nieinaktywowanych genów na dodatkowym chromosomie X. Możliwy jest także wpływ niższego statusu socjoekonomicznego, który jest często związany z tym zespołem (Bojesen i wsp., 2011). Bojesen i wsp. (2004) stwierdzili zwiększone ryzyko śmierci w ZK, na co wskazuje mediana przeżycia niższa o 2,1 roku w porównaniu z grupą rówieśników. Podwyższona śmiertelność była spowodowana infekcjami, chorobami neurologicznymi, chorobami płuc i układu moczowego.

Dane te zostały potwierdzone 1 Standaryzowany wskaźnik umieralności mężczyzn z ZK względem wieku jest to wartość, która pokazuje, ilokrotnie obserwowany poziom umieralności tych mężczyzn jest wyższy od tego, który występuje w danej populacji, gdyby struktura wiekowa mężczyzn z ZK była zgodna ze strukturą populacji przyjętej jako standard.

przez brytyjskie badanie oparte na 3518 pacjentach z ZK, zdiagnozowanych w latach 1959–2003. Badanie to pokazało SMR o wartości 1,5, w tym z powodu nowotworów – 1,2, chorób sercowo -naczyniowych – 1,3, neurologicznych – 2,1, schorzeń układu oddechowego – 2,3 (Swerdlow i wsp., 2005a). Wśród bardziej szczegółowych kategorii ryzyko zgonu było szczególnie wysokie dla cukrzycy – 5,8, padaczki – 5,2, zatorowości płucnej – 5,7, chorób naczyń obwodowych – 7,9, naczyniopochodnej niewydolności jelit – 12,3, wrodzonych anomalii sercowo- -naczyniowych – 7,3, złamań kości udowej – 39. W przypadku nowotworów najwyższe ryzyko zgonu wiązało się z rakiem sutka i płuc oraz chłoniakiem nieziarniczym (ang. non -Hodgkin lymphoma), natomiast mniejsze było ryzyko zgonu z powodu raka gruczołu krokowego.

Rozwój mowy

Chłopcy z ZK mogą prezentować upośledzony rozwój motoryczny i obniżone zdolności werbalne, dlatego często potrzebują fi zjoterapii, terapii mowy oraz dodatkowej pomocy edukacyjnej (Cohen i Durham, 1985a,b; Girardin i wsp., 2009; Nielsen, 1990; Nielsen i Pelsen, 1987; Ross i wsp., 2008; Rovet i wsp., 1995, 1996; Sorensen, 1992; Van i wsp., 2008b). Funkcje poznawcze w ZK charakteryzują się upośledzonym rozwojem mowy, koncentracji i zdolności akademickich. U młodszych chłopców obserwuje się postęp rozwoju mowy mimo jej opóźnienia, podczas gdy u starszych pacjentów powszechny jest znaczący defi cyt w funkcji ekspresywnej języka. Dodatkowo pacjenci z ZK mają trudności w identyfi kacji i werbalizacji emocji (Van i wsp., 2007) oraz łatwiej ulegają pobudzeniu emocjonalnemu (Van i wsp., 2006a).

Problemy społeczne

Mężczyźni z ZK mają podwyższone ryzyko występowania problemów społecznych (Ratcliff e, 1999; Van i wsp., 2006a). W Danii wykazano, że pacjenci z ZK rzadziej tworzyli związki partnerskie, posiadali mniej potomstwa, mieli niższy poziom edukacji, osiągali niższe dochody oraz wcześniej uzyskiwali świadczenia emerytalne w porównaniu z grupą kontrolną (Bojesen i wsp., 2011). Ponadto wśród mężczyzn z ZK stwierdzano znacznie wyższą przestępczość kryminalną, podczas gdy wykroczenia komunikacyjne i związane z narkotykami były rzadsze. Jednakże, gdy wzięto pod uwagę status socjoekonomiczny, okazało się, że liczba przestępstw wśród pacjentów z ZK nie była istotnie większa (Stochholm i wsp., 2012).

Diagnostyka

W ultrasonografi i prenatalnej nie stwierdza się żadnych szczególnych nieprawidłowości typowych dla ZK, dlatego postawienie prenatalnej diagnozy zespołu jest zwykle przypadkowe w ciążach, w których wykonuje się genetyczne badania prenatalne ze względu na podwyższony wiek matki i/lub podwyższone ryzyko trisomii autosomalnej (Aksglaede i wsp., 2011b). U noworodków z ZK na ogół występuje prawidłowy męski fenotyp. Można podejrzewać ZK u dziecka z obustronnym wnętrostwem lub małym prąciem, ale poza tym nie ma specyfi cznych objawów prowadzących do diagnozy na tym etapie życia. Podczas dzieciństwa opóźnienie rozwoju motorycznego, zaburzenia mowy, zachowania lub nadmierny wzrost mogą prowadzić do podejrzenia zaburzeń genetycznych, jednak dowiedziono, że tylko ok. 10% przypadków zostaje zidentyfi kowanych przed okresem dojrzewania płciowego (Bojesen i wsp., 2003). W okresie pokwitania u chłopców diagnoza może być postawiona w przypadku opóźnionego lub słabo postępującego dojrzewania płciowego, ginekomastii, małych jąder oraz zaburzeń zachowania lub wysokiego wzrostu. Zdecydowana większość pacjentów z ZK jest identyfi kowana w życiu dorosłym podczas diagnostyki niepłodności, hipogonadyzmu lub ginekomastii (Aksglaede i wsp., 2011b). Średnia wieku w momencie diagnozy w okresie dzieciństwa i dojrzewania wynosi ok. 14 lat (0,25–17. r.ż.), podczas gdy w życiu dorosłym – 29 lat (18.–57. r.ż.). Zmniejszona świadomość występowania tego zespołu wśród pracowników służby zdrowia i panujące ogólne przekonanie, że wszyscy pacjenci z ZK wykazują klasyczny fenotyp, skutkują późną diagnozą, a nawet brakiem diagnozy u ok. 75% pacjentów. Tymczasem wczesne wykrycie tego zespołu jest zalecane z powodu możliwości leczenia na odpowiednim etapie rozwoju, aby zapobiec powikłaniom związanym np. z hipogonadyzmem, osteopenią/osteoporozą, zespołem metabolicznym, dysfunkcjami neurorozwojowymi i psychospołecznymi.

Postępowanie medyczne

Postępowanie medyczne u pacjentów z ZK jest zadaniem wielodyscyplinarnym i dotyczy lekarzy pediatrów, endokrynologów dziecięcych, endokrynologów/andrologów dla dorosłych, specjalistów zajmujących się niepłodnością, genetyków klinicznych, logopedów, fi zjoterapeutów, psychologów, terapeutów zajęciowych i w razie potrzeby personelu pomocniczego. Postępowanie medyczne powinno być organizowane stosownie do wieku i wymagań pacjenta (tabela 2). U pacjentów z ZK wprowadza się substytucję preparatami testosteronu zwykle w momencie stwierdzenia jego niskich poziomów w surowicy krwi oraz objawów klinicznych hipogonadyzmu (Kula i Słowikowska -Hilczer, 2014). Zwykle substytucję otrzymują dopiero dorośli mężczyźni, ponieważ wcześniej wydzielanie testosteronu jest wystarczające dla zapoczątkowania i postępu dojrzewania płciowego. W niektórych jednak przypadkach obserwuje się słaby postęp dojrzewania, pojawia się eunuchoidalna



AMH – anti-Müllerian hormone, DEXA – dual -energy X -ray absorptiometry, FSH – follicle stimulating hormone, HbA1C – glycated hemoglobin, LH – luteinizing hormone, PSA – prostate specifi c antigen

budowa ciała, wysoki wzrost i ginekomastia. Wówczas konieczne jest wcześniejsze wprowadzenie terapii androgenami, zwykle we wczesnym lub środkowym okresie dojrzewania płciowego, odpowiednio stadium GII lub GIII według skali Tannera (Romer, 2011). Dawkowanie preparatów testosteronu dostosowuje się do stężenia tego hormonu w surowicy krwi, aby utrzymać go w granicach normy. Do terapii substytucyjnej testosteronem stosuje się preparaty podawane domięśniowo, doustnie i przezskórnie (Nieschlag i Behre, 2010). Terapię tę stosuje się dożywotnio w celu uniknięcia następstw defi cytu androgenów. Należy kontrolować morfologię krwi (szczególnie hematokryt), stężenie enzymów wątrobowych, antygenu specyfi cznego dla prostaty (PSA, ang. prostate specifi c antygen) z częstością 1–2 razy w roku oraz gęstość mineralną kości metodą DEXA co 2–3 lata (Aksglaede i wsp., 2013). Wczesne rozpoznanie i leczenie znacząco polepsza jakość życia pacjentów i chroni ich przed rozwojem chorób towarzyszących, m.in. zespołu metabolicznego, chorób układu krążenia. Pozwala na uzyskanie pełnego rozwoju wtórnych męskich cech płciowych, prawidłowej masy i siły mięśniowej oraz gęstości mineralnej kości, odpowiedniego poziomu libido i sprawności seksualnej, a także wpływa pozytywnie na nastrój, zachowanie, poczucie własnej wartości, zmniejsza uczucie zmęczenia i drażliwość. Podawanie testosteronu zwykle nie zmniejsza ginekomastii u dorosłych pacjentów z ZK. Jedynym leczeniem jest wówczas usunięcie chirurgiczne nadmiaru tkanki gruczołowej, tłuszczowej, łącznej i skóry (Nieschlag i wsp., 2010). Skuteczne może być leczenie antyestrogenami, jeśli terapia zostanie zastosowana w okresie dojrzewania płciowego, wkrótce po pojawieniu się powiększenia gruczołów piersiowych. Pod wpływem terapii testosteronem zanika niedokrwistość i poprawia się gęstość mineralna kości. Korzystne efekty działania testosteronu u chorych ze stabilną chorobą wieńcową oraz u tych z przewlekłymi schorzeniami mięśnia sercowego są opisywane zarówno u eugonadalnych mężczyzn, jak i hipogonadyków (English i wsp., 2000). Substytucja testosteronu koryguje objawy defi cytu androgenów, ale nie wpływa na poprawę płodności. Niektórzy pacjenci z ZK, wytwarzający w jądrach plemniki, mają szansę na ojcostwo dzięki technikom rozrodu wspomaganego (ART, ang. assisted reproductive technology), przede wszystkim dzięki technice iniekcji plemnika lub dojrzałej spermatydy do cytoplazmy komórki jajowej (ICSI, ang. intracytoplasmic sperm injection). Męskie komórki płciowe uzyskuje się z nasienia mężczyzn z ZK (ok. 8–10% mężczyzn ma pojedyncze plemniki w nasieniu, zwłaszcza pacjenci z kariotypem mozaikowym 46,XY/47,XXY). W niektórych przypadkach azoospermii można uzyskać plemniki dzięki mikrochirurgicznej aspiracji z najądrzy (MESA, ang. microsurgical epididymal sperm aspiration) lub ich pobraniu z jądra (TESE, ang. testicular sperm extraction), gdyż pomimo zaburzonego rozwoju jąder mogą ogniskowo istnieć kanaliki z pełną spermatogenezą (Sciurano i wsp., 2009). Młodzi mężczyźni mają większą szansę na uzyskanie plemników (Bryson i wsp., 2014; Ramasamy i wsp., 2009). Z tego powodu proponuje się zamrażanie nasienia od chłopców z ZK w okresie dojrzewania płciowego lub od młodych mężczyzn (jeśli znajdzie się ruchliwe plemniki w nasieniu), zanim dojdzie do całkowitej degeneracji nabłonka plemnikotwórczego i zanim rozpocznie się substytucję testosteronem. Proponuje się również pobranie bioptatu z jądra i poszukiwanie spermatyd, a następnie ich zamrożenie do wykorzystania w przyszłości w procedurze ICSI (Plotton i wsp., 2015). Ocena histopatologiczna bioptatu z jądra jest najlepszym sposobem oszacowania szans na pozyskanie męskich komórek płciowych do ICSI (Aksglaede i Juul, 2013; Damani i wsp., 2001). Powodzenie procedury ICSI u pacjentów z ZK, u których nie stwierdzono kariotypu mozaikowatego, jest porównywalne z tym, które występuje u mężczyzn z prawidłowym kariotypem cierpiących na azoospermię nieobturacyjną (Vernaeve i wsp., 2004). W niektórych badaniach stwierdzono, że mężczyźni, którzy dobrze odpowiadają na podanie inhibitorów aromatazy, klomifenu, ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG, ang. human chorionic gonadotropin), mają większą szansę na pozyskanie plemników z bioptatów (Ramasamy i wsp., 2009), jednak inne badania tego nie potwierdziły (Reifsnyder i wsp., 2012). Po raz pierwszy opisano zapłodnienie plemnikami mężczyzny z ZK z kariotypem 47,XXY, uzyskane w sposób naturalny w 1982 r. (Laron i wsp., 1982), a skuteczną próbę zapłodnienia metodą ICSI w 1997 r. (Bourne i wsp., 1997). Panuje pogląd, że mężczyźni z ZK mają małe szanse na biologiczne ojcostwo. Zatem nie należy tym pacjentom robić zbyt dużych nadziei. Niemniej jednak w tych przypadkach, coraz częściej opisywane są skuteczne próby uzyskania ciąży metodami rozrodu wspomaganego. Z metaanalizy publikacji z lat 1980–2009 przeprowadzonej przez Fullerton i wsp. (2010) wynika, że poszukiwania plemników w jądrach mężczyzn z ZK (bez kariotypu mozaikowego) w średnio 44% (16–60%) kończą się sukcesem. Pacjenci, a w przypadku młodzieży także rodzice powinni być poinformowani o takich możliwościach. Jednak opóźniony rozwój emocjonalny i psychospołeczny pacjentów z ZK, często brak partnerki i odległych planów życiowych, zwłaszcza u młodych osób, może utrudniać decyzję o rozpoczęciu takiego postępowania. Większość dzieci mężczyzn z ZK ma prawidłowy kariotyp (Morel i wsp., 2003; Lanfranco i wsp., 2004). Należy jednak pamiętać, że istnieją doniesienia o zwiększonej częstości autosomalnych aneuploidii w plemnikach mężczyzn z ZK bez kariotypu mozaikowego. Szczególnie częste są disomie chromosomów 13, 18, 21. Błędy chromosomalne mogą być dziedziczone przez potomstwo mężczyzn z ZK, dlatego ważne jest, aby omówić z parami starającymi się o dziecko ryzyko zaburzeń genetycznych u potomstwa oraz potrzebę genetycznej diagnostyki przedimplantacyjnej i diagnostyki prenatalnej (Nieschlag, 2013).

Badania przesiewowe

Herlihy i wsp. (2010, 2011) w swoich pracach rozważają krótko - i długoterminowe korzyści płynące z populacyjnych badań przesiewowych w kierunku ZK, ponieważ problemem jest obecnie brak diagnostyki i brak lub późne rozpoznanie tego zespołu. Jaki jest jednak odpowiedni wiek do tych badań? W jaki sposób stworzyć odpowiednią opiekę medyczną i psychologiczną dla pacjentów z ZK w różnym wieku? Czy poprawi to ich jakość życia? Nowoczesne metody genetyczne otwierają możliwość prowadzenia badań przesiewowych opartych na olbrzymich populacjach (Aksglaede i wsp., 2012; Inaba i wsp., 2012). Jednakże kwestie społeczne, prawne i etyczne oraz potencjalne, pozytywne i negatywne, konsekwencje diagnozy powinny być dokładnie przemyślane, zanim takie badania zostaną wprowadzone.

Piśmiennictwo

Aksglaede L., Andersson A.M., Jorgensen N., Jensen T.K., Carlsen E., McLachlan R.I. i wsp.: Primary testicular failure in Klinefelter’s syndrome: Th e use of bivariate luteinizing hormonetestosterone reference charts. Clin Endocrinol (Oxf). 2007a, 66, 276–281. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02722.x. PMID: 17223999.

Aksglaede L., Christiansen P., Sorensen K., Boas M., Linneberg A., Main K.M. i wsp.: Serum concentrations of Anti -Mullerian Hormone (AMH) in 95 patients with Klinefelter syndrome with or without cryptorchidism. Acta Paediatr. 2011a, 100, 839–845. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02148.x. PMID: 21251056.

Aksglaede L., Garn I., Hollegaard M., Hougaard D., Rajpert -De Meyts E., Juul A.: Detection of increased gene copy number in DNA from dried blood spot samples allows effi cient screening for Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2012, 101, 561–563. doi: 10.1111/apa.12008. PMID: 22928958. Aksglaede L., Juul A.: Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol. 2013, 168 (4), 67–76. doi: 10.1530/ EJE-12-0934. PMID: 23504510.

Andersson A.M., Juul A., Petersen J.H., Muller J., Groome N.P., Skakkebaek N.E.: Serum inhibin B in healthy pubertal and adolescent boys: Relation to age, stage of puberty, and follicle -stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82, 3976–3981. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jcem.82.12.4449.

Aksglaede L., Link K., Giwercman A., Jørgensen N., Skakkebaek N.E., Juul A.: 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age -specifi c recommendations for medical management. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013, 163C (1), 55–63. doi: 10.1002/ajmg.c.31349. PMID: 23345262.

Aksglaede L., Molgaard C., Skakkebaek N.E., Juul A.: Normal bone mineral content but unfavourable muscle/fat ratio in Klinefelter syndrome. Arch Dis Child. 2008a, 93, 30–34. doi: 10.1136/adc.2007.120675. PMID: 17916585.

Aksglaede L., Petersen J.H., Main K.M., Skakkebaek N.E., Juul A.: High normal testosterone levels in infants with non -mosaic Klinefelter’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2007b, 157, 345–350. doi: 10.1530/EJE-07-0310. PMID: 17766718.

Aksglaede L., Skakkebaek N.E., Almstrup K., Juul A.: Clinical and biological parameters in 166 boys, adolescents and adults with nonmosaic Klinefelter syndrome: A Copenhagen experience. Acta Paediatr. 2011b, 100, 793–806. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02246.x. PMID: 21362037.

Aksglaede L., Skakkebaek N.E., Juul A.: Abnormal sex chromosome constitution and longitudinal growth: Serum levels of insulin -like growth factor (IGF) -I, IGF binding protein -3, luteinizing hormone, and testosterone in 109 males with 47, XXY, 47,XYY, or sex -determining region of the Y chromosome (SRY) -positive 46,XX karyotypes. J Clin Endocrinol Metab. 2008b, 93, 169–176. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2007-1426. PMID: 17940117.

Aksglaede L., Sorensen K., Boas M., Mouritsen A., Hagen C.P., Jensen R.B. i wsp.: Changes in anti -Mullerian hormone (AMH) throughout the life span: A population -based study of 1027 healthy males from birth (cord blood) to the age of 69 years. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95, 5357–5364. doi: 10.1210/jc.2010-1207. PMID: 20843948.

Aksglaede L., Wikstrom A.M., Rajpert -De Meyts E., Dunkel L., Skakkebaek N.E., Juul A.: Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update. 2006, 12, 39–48. doi: 10.1093/humupd/ dmi039. PMID: 16172111.

van Assche E., Bonduelle M., Tournaye H., Joris H., Verheyen G., Devroey P. i wsp.: Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod. 1996,11, 1–24. doi: 10.1093/ humrep/11.suppl_4.1. PMID: 9147109.

Bardsley M.Z., Falkner B., Kowal K., Ross J.L.: Insulin resistance and metabolic syndrome in prepubertal boys with Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011, 100, 866–870. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02161.x. PMID: 21251059.

Bastida M.G., Rey R.A., Bergada I., Bedecarras P., Andreone L., del Rey G. i wsp.: Establishment of testicular endocrine function impairment during childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007, 67, 863–870. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02977.x. PMID: 17645574.

Bay K., Hartung S., Ivell R., Schumacher M., Jurgensen D., Jorgensen N. i wsp.: Insulin -like factor 3 (INSL3) serum levels in 135 normal men and 85 men with testicular disorders: article american journal of medical genetics part c (seminars in medical genetics) 61 Relationship to the LH -testosterone axis. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90, 3410–3418. doi: http://dx.doi. org/10.1210/jc.2004-2257. PMID: 15755855.

Bjorn A.M., Bojesen A., Gravholt C.H., Laurberg P.: Hypothyroidism secondary to hypothalamic -pituitary dysfunction may be part of the phenotype in Klinefelter syndrome: A case -control study. J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 2478–2481. doi: 10.1210/jc.2009-0365. PMID: 19401367.

Bojesen A., Birkebaek N., Kristensen K., Heickendorff L., Mosekilde L., Christiansen J.S. i wsp.: Bone mineral density in Klinefelter syndrome is reduced and primarily determined by muscle strength and resorptive markers, but not directly by testosterone. Osteoporos Int. 2010, 22, 1441–1450. doi: 10.1007/ s00198-010-1354-7. PMID: 20658127.

Bojesen A., Juul S., Birkebaek N., Gravholt C.H.: Increased mortality in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 3830–3834. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0777. PMID: 15292313. Bojesen A., Juul S., Birkebaek N.H., Gravholt C.H.: Morbidity in Klinefelter syndrome: A Danish register study based on hospital discharge diagnoses. J Clin Endocrinol Metab. 2006a, 91, 1254–1260. doi: http://dx.doi.org/10.1210/ jc.2005-0697. PMID: 16394093.

Bojesen A., Juul S., Gravholt C.H.: Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: A national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88, 622–626. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2002-021491. PMID: 12574191.

Bojesen A., Kristensen K., Birkebaek N.H., Fedder J., Mosekilde L., Bennett P. i wsp.: Th e metabolic syndrome is frequent in Klinefelter’s syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism. Diabetes Care. 2006b, 29, 1591–1598. doi: 10.2337/dc06-0145. PMID: 16801584.

Bojesen A., Stochholm K., Juul S., Gravholt C.H.: Socioeconomic trajectories aff ect mortality in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96, 2098–2104. doi: 10.1210/jc.2011-0367. PMID: 21565794.

Bourne H., Stern K., Clarke G., Pertile M., Speirs A., Baker H.W.: Delivery of normal twins following the intracytoplasmic injection of spermatozoa from a patient with 47,XXY Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod. 1997, 12, 2447–2450. doi: 10.1093/humrep/12.11.2447. PMID: 9436682.

Bryson C.F., Ramasamy R., Sheehan M., Palermo G.D., Rosenwaks Z., Schlegel P.N.: Severe testicular atrophy does not aff ect the success of microdissection testicular sperm extraction. J Urol. 2014, 191 (1), 175–178. doi: 10.1016/j. juro.2013.07.065. PMID: 23911635.

Cabrol S., Ross J.L., Fennoy I., Bouvattier C., Roger M., Lahlou N.: Assessment of Leydig and Sertoli cell functions in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome: Insulin -like peptide 3 levels are normal and positively correlated with LH levels. J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96, e746–e753. doi: 10.1210/jc.2010-2103. PMID: 21307139.

Christiansen P., Andersson A.M., Skakkebaek N.E.: Longitudinal studies of inhibin B levels in boys and young adults with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88, 888–891. doi: http://dx.doi.org/10.1210/ jc.2002-021379. PMID: 12574229.

Cohen F.L., Durham J.D.: Klinefelter syndrome. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 1985, 23, 19–25. doi: 10.3928/0279-3695-19850101-05. PMID: 3844477.

Cohen F.L., Durham J.D.: Sex chromosome variations in school -age children. J Sch Health. 1985, 55, 99–102. doi: 10.1111/j.1746-1561.1985.tb04089.x. PMID: 3845264.

Damani M.N., Mittal R., Oates R.D.: Testicular tissue extraction in a young male with 47,XXY Klinefelter’s syndrome: potential strategy for preservation of fertility. Fertil Steril. 2001, 76, 1054–1056. doi: 10.1016/S0015- 0282(01)02837-0. PMID: 11704135.

English K.M., Steeds R.P., Jones T.H., Diver M.J., Channers K.S.: Low -dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation. 2000, 102, 1906–1911. doi: 10.1161/01. CIR.102.16.1906. PMID: 11034937.

Ferlin A., Perilli L., Gianesello L., Taglialavoro G., Foresta C.: Profi ling insulin like factor 3 (INSL3) signaling in human osteoblasts. PLoS ONE. 2011a, 6, e29733. doi: 10.1371/journal.pone.0029733. PMID: 22216350. Ferlin A., Schipilliti M., Di Mambro A., Vinanzi C., Foresta C.: Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010, 16 (6), 402–410. doi: 10.1093/molehr/gaq026. PMID: 20348548.

Ferlin A., Schipilliti M., Foresta C.: Bone density and risk of osteoporosis in Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011c, 100, 878–884. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.02138.x. PMID: 21214887.

Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C., Garolla A., Di Mambro A., Selice R. i wsp.: Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: Role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2011b, 96, 739–745. doi: 10.1210/jc.2010-1878. PMID: 21270324.

Finkelstein J.S., Klibanski A., Neer R.M., Greenspan S.L., Rosenthal D.I., Crowley W.F. Jr.: Osteoporosis in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Ann Intern Med. 1987, 106, 354–361. doi: 10.7326/0003- 4819-106-3-399. PMID: 3544993.

Foresta C., Bettella A., Vinanzi C., Dabrilli P., Meriggiola M.C., Garolla A. i wsp.: A novel circulating hormone of testis origin in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 5952–5958. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0575. PMID: 15579743.

Fullerton G., Hamilton M., Maheshwari A.: Should non -mosaic Klinefelter syndrome men be labelled as infertile in 2009? Hum Reprod. 2010, 25 (3), 588–597. doi: 10.1093/humrep/dep431. PMID: 20085911.

Girardin C.M., Lemyre E., Alos N., Deal C., Huot C., Van V.G.: Comparison of adolescents with Klinefelter syndrome according to the circumstances of diagnosis: Amniocentesis versus clinical signs. Horm Res. 2009, 72, 98–105. doi: 10.1159/000232162. PMID: 1969042.

Herlihy A.S., Gillam L., Halliday J.L., McLachlan R.I.: Postnatal screening for Klinefelter syndrome: Is there a rationale? Acta Paediatr. 2011, 100, 923–933. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02151.x. PMID: 21226761.

Herlihy A.S., Halliday J., McLachlan R.I., Cock M., Gillam L.: Assessing the risks and benefi ts of diagnosing genetic conditions with variable phenotypes through population screening: Klinefelter syndrome as an example. J Commun Genet. 2010, 1, 41–46. doi: 10.1007/s12687-010-0006-0. PMID: 22422359.

Horowitz M., Wishart J.M., O’Loughlin P.D., Morris H.A., Need A.G., Nordin B.E.: Osteoporosis and Klinefelter’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1992, 36, 113–118. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02910.x. PMID: 1532769.

Inaba Y., Herlihy A.S., Schwartz C.E., Skinner C., Bui Q.M., Cobb J. i wsp.: Fragile X -related element 2 methylation analysis may provide a suitable option for inclusion of fragile X syndrome and/or sex chromosome aneuploidy into newborn screening: A technical validation study. Genet Med. 2013, 15 (4), 290–298. doi: 10.1038/gim.2012.134. PMID: 23060046.

Klinefelter H.F., Reifenstein E.C., Albright F.: Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a -Leydigism, and increased excretion of follicle -stimulating hormone. J Clin Endocrinol. 1942, 2, 615–627. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jcem-2-11-615. Kula K., Słowikowska -Hilczer J.: Choroby jąder. W: Interna Szczeklika, Gajewski P. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2014, 1303–1311.

Lahlou N., Fennoy I., Carel J.C., Roger M.: Inhibin B and anti -Müllerian hormone, but not testosterone levels, are normal in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 1864–1868. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-031624. PMID: 15070957.

Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M., Nieschlag E.: Klinefelter’s syndrome. Lancet. 2004, 364, 273–283. doi:10.1016/S0140-6736(04)16678-6. PMID: 15262106. Laron Z., Dickerman Z., Zamir R., Galatzer A.: Paternity in Klinefelter’s syndrome: a case report. Arch Androl. 1982, 8, 149–151. doi: 10.3109/ 01485018208987032. PMID: 6803694.

Main K.M., Schmidt I.M., Toppari J., Skakkebaek N.E.: Early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with recombinant human FSH and LH. Eur J Endocrinol. 2002, 146, 75–79. doi: 10.1530/eje.0.1460075. PMID: 11751071.

Morel F., Bernicot I., Herry A., Le Bris M.J., Amice V., De Braekeleer M.: An increased incidence of autosomal aneuploidies in spermatozoa from a patient with Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril. 2003, 79, 1644–1646. doi: 10.1016/ S0015-0282(03)00343-1. PMID: 12801572.

Nielsen J.: Follow -up of 25 unselected children with sex chromosome abnormalities to age 12. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990, 26, 201–207. PMID: 2090318.

Nielsen J., Pelsen B.: Follow -up 20 years later of 34 Klinefelter males with karyotype 47,XXY and 16 hypogonadal males with karyotype 46,XY. Hum Genet. 1987, 77, 188–192. doi: 10.1007/BF00272390. PMID: 3653891.

Nielsen J., Wohlert M.: Sex chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: Results from a 13 -year incidence study in Arhus, Denmark. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990, 26, 209–223. doi: 10.1007/BF01213097. PMID: 2090319.

Nieschlag E.: Klinefelter syndrome: the commonest form of hypogonadism, but often overlooked or untreated. Dtsch Arztebl Int. 2013, 110 (20), 347–353. doi: 10.3238/arztebl.2013.0347. PMID: 2382548.

Nieschlag E., Behre H.: Testosterone therapy. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer–Verlag, Heidelberg–Berlin 2010, 437–453.

Nieschlag E., Behre H., Wieacker P., Meschede D., Kamischke A., Kliesch S.: Disorders at the testicular level. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer- -Verlag, Heidelberg–Berlin 2010, 192–238. Ottesen A.M., Aksglaede L., Garn I., Tartaglia N., Tassone F., Gravholt C.H. i wsp.: Increased number of sex chromosomes aff ects height in a nonlinear fashion: A study of 305 patients with sex chromosome aneuploidy. Am J Med Genet. Part A. 2010, 152A, 1206–1212. doi: 10.1002/ajmg.a.33334. PMID: 20425825.

Plotton I., Giscard d’Estaing S., Cuzin B., Brosse A., Benchaib M., Lornage J. i wsp.: Preliminary results of a prospective study of testicular sperm extraction in young versus adult patients with nonmosaic 47,XXY Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100 (3), 961–967. doi: 10.1210/ jc.2014-3083. PMID: 25423570.

Ramasamy R., Ricci J.A., Palermo G.D., Gosden L.V., Rosenwaks Z., Schlegel P.N.: Successful fertility treatment for Klinefelter’s syndrome. J Urol. 2009, 182 (3), 1108–1113. doi: 10.1016/j.juro.2009.05.019. PMID: 19616796.

Rao E., Weiss B., Fukami M., Rump A., Niesler B., Mertz A. i wsp.: Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet. 1997b, 16, 54–63. doi: 10.1038/ng0597-54. PMID: 9140395.

Rao E., Weiss B., Fukami M., Mertz A., Meder J., Ogata T. i wsp.: FISH -deletion mapping defi nes a 270 -kb short stature critical interval in the pseudoautosomal region PAR1 on human sex chromosomes. Hum Genet. 1997a, 100, 236–239. doi: 10.1007/s004390050497. PMID: 9254856.

Rappold G.A., Durand C., Decker E., Marchini A., Schneider K.U.: New roles of SHOX as regulator of target genes. Pediatr Endocrinol Rev. 2012, 9, 733–738. doi: 10.1297/cpe.23.65. PMID: 22946287.

Ratcliff e S.: Long -term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999, 80, 192–195. doi: 10.1136/adc.80.2.192. PMID:

10325742. Ratcliff e S.G.: Th e sexual development of boys with the chromosome constitution 47, XXY (Klinefelter’s syndrome). Clin Endocrinol Metab. 1982, 11, 703–716. doi: 10.1016/S0300-595X(82)80008-X. PMID: 7139994.

Ratcliff e S.G., Butler G.E., Jones M.: Edinburgh study of growth and development of children with sex chromosome abnormalities. IV. Birth Defects Orig Artic Ser. 1990, 26, 1–44. PMID: 2090314.

Reifsnyder J.E., Ramasamy R., Husseini J., Schlegel P.N.: Role of optimizing testosterone before microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. J Urol. 2012, 188 (2), 532–536. doi: 10.1016/j.juro.2012.04.002. PMID: 22704105.

Romer T.E.: Zaburzenia wzrastania i dojrzewania płciowego. Medical Tribune, Warszawa 2011. Ross J.L., Roeltgen D.P., Stefanatos G., Benecke R., Zeger M.P., Kushner H. i wsp.: Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet. Part A. 2008, 146A, 708–719. doi: 10.1002/ ajmg.a.32232. PMID: 18266239.

Ross J.L., Samango -Sprouse C., Lahlou N., Kowal K., Elder F.F., Zinn A.: Early androgen defi ciency in infants and young boys with 47,XXY Klinefelter syndrome. Horm Res. 2005, 64, 39–45. PMID: 16088206.

Rovensky J.: Rheumatic diseases and Klinefelter’s syndrome. Autoimmun Rev. 2006, 6, 33–36. doi: 10.1016/j.autrev.2006.03.005. PMID: 17110314.

Rovet J., Netley C., Bailey J., Keenan M., Stewart D.: Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: Alongitudinal perspective. Am J Med Genet. Part A. 1995, 60A, 356–363. doi: 10.1002/ajmg.1320600503. PMID: 8546146.

Rovet J., Netley C., Keenan M., Bailey J., Stewart D.: Th e psychoeducational profi le of boys with Klinefelter syndrome. J Learn Disabil. 1996, 29, 180–196. doi: 10.1177/002221949602900208. PMID: 8820203.

Salbenblatt J.A., Bender B.G., Puck M.H., Robinson A., Faiman C., Winter J.S.: Pituitary gonadal function in Klinefelter syndrome before and during puberty. Pediatr Res. 1985, 19, 82–86. doi: 10.1203/00006450-198501000-00022. PMID: 3918293.

Sawalha A.H., Harley J.B., Scofi eld R.H.: Autoimmunity and Klinefelter’s syndrome: When men have two X chromosomes. J Autoimmun. 2009, 33, 31–34. doi: 10.1016/j.jaut.2009.03.006. PMID: 19464849.

Schibler D., Brook C.G., Kind H.P., Zachmann M., Prader A.: Growth and body proportions in 54 boys and men with Klinefelter’s syndrome. Helv Paediatr Acta. 1974, 29 (40), 325–333. PMID: 4372201.

Sciurano R.B., Luna Hisano C.V., Rahn M.I., Brugo Olmedo S., Rey Valzacchi G., Coco R. i wsp.: Focal spermatogenesis originates in euploid germ cells in classical Klinefelter patients. Hum Reprod. 2009, 24, 2353–2361. doi: 10.1093/ humrep/dep180. PMID: 19443454.

Seeman E., Melton L.J. III, O’Fallon W.M., Riggs B.L.: Risk factors for spinal osteoporosis in men. Am J Med. 1983, 75, 977–983. doi: 10.1016/0002- 9343(83)90878-1. PMID: 6650552.

Smals A.G., Kloppenborg P.W., Benraad T.J.: Body proportions and androgenicity in relation to plasma testosterone levels in Klinefelter’s syndrome. Acta Endocrinol (Copenh). 1974, 77, 387–400. doi: 10.1530/acta.0.0770387. PMID: 4479330.

Sorensen K.: Physical and mental development of adolescent males with Klinefelter syndrome. Horm Res. 1992, 37, 55–61. doi :10.1159/000182402. PMID: 1427643.

Stewart J.S., Mack W.S., Govan A.D., Ferguson -Smith M.A., Lennox B.: Klinefelter’s syndrome: Clinical and hormonal aspects. Q J Med. 1959, 28, 561–571. doi: 616.64-007-071. PMID: 13834600.

Stewart D.A., Netley C.T., Park E.: Summary of clinical fi ndings of children with 47,XXY,47,XYY, and 47,XXX karyotypes. Birth Defects Orig Artic Ser. 1982, 18, 1–5. PMID: 7159715.

Stochholm K., Bojesen A., Jensen A.S., Juul S., Gravholt C.H.: Criminality in men with Klinefelter’s syndrome and XYY syndrome: A cohort study. BMJ Open. 2012, 2, e000650. doi: 10.1136/bmjopen-2011-000650. PMID: 22357573.

Swerdlow A.J., Hermon C., Jacobs P.A., Alberman E., Beral V., Daker M. i wsp.: Mortality and cancer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: A cohort study. Ann Hum Genet. 2001, 65, 177–188. doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0003480001008569. PMID: 11427177.

Swerdlow A.J., Higgins C.D., Schoemaker M.J., Wright A.F., Jacobs P.A.: Mortality in patients with Klinefelter syndrome in Britain: A cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2005a, 90, 6516–6522. doi: http://dx.doi.org/10.1210/ jc.2005-1077. PMID: 16204366.

Swerdlow A.J., Schoemaker M.J., Higgins C.D., Wright A.F., Jacobs P.A.: Cancer incidence and mortality in men with Klinefelter syndrome: A cohort study. J Natl Cancer Inst. 2005b, 97, 1204–1210. doi: 10.1093/jnci/dji240. PMID: 16106025.

Tanner J.M., Prader A., Habich H., Ferguson -Smith M.A.: Genes on the Y chromosome infl uencing rate of maturation in man: Skeletal age studies in children with Klinefelter’s (XXY) and Turner’s (XO) syndromes. Lancet. 1959, 2, 141–144. doi: 10.1016/S0140-6736(59)90558-6. PMID: 13836841.

Tanner J.M., Whitehouse R.H., Hughes P.C., Carter B.S.: Relative importance of growth hormone and sex steroids for the growth at puberty of trunk length, limb length, and muscle width in growth hormone -defi cient children. J Pediatr. 1976, 89, 1000–1008. doi: 10.1016/S0022-3476(76)80620-8. PMID: 993900. Timar O., Sestier F., Levy E.: Metabolic syndrome X: A review. Can J Cardiol. 2000, 16, 779–789. PMID: 10863169.

Topper E., Dickerman Z., Prager -Lewin R., Kaufman H., Maimon Z., Laron Z.: 1982. Puberty in 24 patients with Klinefelter syndrome. Eur J Pediatr. 1982, 139, 8–12. doi: 10.1007/BF00442070. PMID: 6816603.

Van R.S., Aleman A., Swaab H., Kahn R.: Klinefelter’s syndrome (karyotype 47,XXY) and schizophrenia -spectrum pathology. Br J Psychiatry. 2006a, 189, 459–460. doi: 10.1192/bjp.bp.105.008961. PMID: 17077438.

Van R.S., Aleman A., Swaab H., Krijn T., Vingerhoets G., Kahn R.: What it is said versus how it is said: Comprehension of aff ective prosody in men with Klinefelter (47,XXY) syndrome. J Int Neuropsychol Soc. 2007, 13, 1065–1070. doi: http://dx.doi.org/10.1017/S1355617707071044. PMID: 17942024.

Van R.S., Aleman A., Swaab H., Vink M., Sommer I., Kahn R.S.: Eff ects of an extra X chromosome on language lateralization: An fMRI study with Klinefelter men (47,XXY). Schizophr Res. 2008a, 101, 17–25. doi: 10.1016/j. schres.2008.02.001. PMID: 1837216.

Van R.S., Swaab H., Aleman A., Kahn R.S.: Social behavior and autism traits in a sex chromosomal disorder: Klinefelter (47XXY) syndrome. J Autism Dev Disord. 2008b, 38, 1634–1641. doi: 10.1007/s10803-008-0542-1. PMID: 18324463.

Van R.S., Swaab H., Aleman A., Kahn R.S.: X Chromosomal eff ects on social cognitiveprocessing and emotion regulation: A study with Klinefelter men (47,XXY). Schizophr Res. 2006b, 84, 194–203. doi: 10.1016/j. schres.2006.02.020. PMID: 16603340.

Vernaeve V., Staessen C., Verheyen G., Van Steirteghem A., Devroey P., Tournaye H.: Can biological or clinical parameters predict testicular sperm recovery in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients? Hum Reprod. 2004, 19, 1135–1139. doi: 10.1093/humrep/deh253. PMID: 15070870.

Wikstrom A.M., Bay K., Hero M., Andersson A.M., Dunkel L.: Serum insulin- -like factor 3 levels during puberty in healthy boys and boys with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006a, 91, 4705–4708. doi: http:// dx.doi.org/10.1210/jc.2006-0669. PMID: 16926256.

Wikstrom A.M., Dunkel L., Wickman S., Norjavaara E., Ankarberg -Lindgren C., Raivio T.: Are adolescent boys with Klinefelter syndrome androgen defi - cient? A longitudinal study of Finnish 47,XXY boys. Pediatr Res. 2006b, 59, 854–859. doi: 10.1203/01.pdr.0000219386.31398.c3. PMID: 16641204.

Wikstrom A.M., Hoei -Hansen C.E., Dunkel L., Rajpert -De Meyts E.: Immunoexpression of androgen receptor and nine markers of maturation in the testes of adolescent boys with Klinefelter syndrome: Evidence for degeneration of germ cells at the onset of meiosis. J Clin Endocrinol Metab. 2006c, 92, 714–719. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-1892. PMID: 17148558.

Wikstrom A.M., Raivio T., Hadziselimovic F., Wikstrom S., Tuuri T., Dunkel L.: Klinefelter syndrome in adolescence: Onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 2263–2270. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-031725. PMID: 15126551.

Zeger M.P., Zinn A.R., Lahlou N., Ramos P., Kowal K., Samango -Sprouse C. i wsp.: Eff ect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr. 2008, 152, 716–722. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.10.019. PMID: 18410780.

Zuppinger K., Engel E., Forbes A.P., Mantooth L., Claff ey J.: Klinefelter’s syndrome, a clinical and cytogenetic study in twenty four cases. Acta Endocrinol (Copenh) 1967, 113, 5. doi: 10.1530/acta.0.054S005. PMID: 6071572.

REKOMENDACJE MEDYCZNE

Rekomendacje medyczne (zwane inaczej wytycznymi lub zaleceniami) są dokumentem, który tworzony jest w celu zapewnienia jednolitego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w danej dziedzinie medycyny. Takie dokumenty stosowane były w medycynie podczas całej jej historii. Jednak w przeciwieństwie do wcześniejszych zaleceń, które oparte były często na tradycyjnych praktykach, niesprawdzonych teoriach i irracjonalnych wierzeniach, nowoczesne wytyczne medyczne oparte są na aktualnych danych uzyskanych w badaniach naukowych, co nazywane jest medycyną opartą na dowodach (EBM, ang. evidence based medicine). Rekomendacje są formułowane przez uznanych specjalistów z danej dziedziny i powstają jako konsensus ich opinii na dany temat. Andrologia jest dziedziną medycyny, która powstała na pograniczu endokrynologii, urologii, medycyny rozrodu, seksuologii i pediatrii, dlatego rekomendacje odnośnie postępowania w zaburzeniach andrologicznych są często tworzone w ramach różnych specjalizacji. Europejska Akademia Andrologii (EAA, ang. European Academy of Andrology), której zadaniem jest m.in. kształcenie w dziedzinie andrologii, poleca lekarzom andrologom oraz kandydatom do zdobycia tytułu androloga klinicznego zapoznanie się z Rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU, ang. European Association of Urology). Przedstawiciele EAA i EAU wypracowali bowiem wspólny program nauczania tematyki andrologicznej. W 2015 r. ukazało się nowe, zaktualizowane wydanie Rekomendacji EAU. Aby ułatwić polskim lekarzom zapoznanie się z tymi Rekomendacjami, Polskie Towarzystwo Andrologiczne (PTA) podjęło się ich tłumaczenia na język polski. Dotychczas zostały przetłumaczone rekomendacje odnośnie postępowania w męskim hipogonadyzmie, zaburzeniach seksualnych u mężczyzn i w męskiej niepłodności. Polskie wersje Rekomendacji EAU będą się ukazywały w częściach w czasopiśmie „Postępy Andrologii Online”, a także będą umieszczone na stronie internetowej PTA. Mamy nadzieję, że Rekomendacje podniosą wiedzę i umiejętności lekarzy zajmujących się problemami andrologicznymi w Polsce, a także będą pomocne w wyjaśnieniu często kontrowersyjnych zagadnień.

Prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska -Hilczer Przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Andrologicznego

REKOMENDACJE DOTYCZĄCE DIAGNOSTYKI I LECZENIA MĘSKIEGO HIPOGONADYZMU

G.R. Dohle (Przewodniczący), S. Arver, C. Bettocchi, T.H. Jones, S. Kliesch, M. Punab

Tłumaczenie i przygotowanie wersji polskiej: Łukasz Wojnar¹, Elżbieta Oszukowska², Jolanta Słowikowska-Hilczer³

¹ Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu; ² II Klinika Urologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi;
³ Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Autor do korespondencji/corresponding author: Jolanta Słowikowska-Hilczer, Zakład Endokrynologii Płodności,
Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Sterlinga 5, 91-425 Łódź,
tel.: 42 633 07 05, jolanta.slowikowska-hilczer@umed.lodz.pl
Otrzymano/received: 23.10.2015 r. • Zaakceptowano/accepted: 10.12.2015 r.
© European Association of Urology 2015
Skróty / Abbreviations
AMH – hormon antymüllerowski (ang. anti-Müllerian hormone), AR – receptor androgenowy (ang. androgen receptor), BMD – gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density), BMI – wskaźnik masy ciała (ang. body mass index), CMDh – Grupa koordynacyjna ds. procedury wzajemnego uznawania oraz procedury zdecentralizowanej (dotyczących produktów stosowanych u ludzi) (ang. Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-human), DAX1 – region krytyczny genu DSS -AHC1 na chromo somie X /gen receptora kodowanego w specy fi cznym regionie chromosomu X, którego dupli kacja prowadzi do odwrócenia płci męskiej w żeńską (ang. dosage -sensitive sex reversal -adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome), DHT – 5α-dihydrotestosteron (ang. 5α-dihydrotestosterone), EAU – Europejskie Towarzystwo Urologiczne (ang. European Association of Urology), EBRT – radioterapia wiązką zewnętrzną (ang. external beam radiation therapy), EMA – Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency), FDA – Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration), FSH – hormon folikulotropowy, folikulotropina (ang. follicle-stimulating hormone, folikulotropin), GnRH – gonadoliberyna (ang. gonadotrophin releasing hormone), GR – stopień rekomendacji (ang. grade of recommendation), hCG – gonadotropina kosmówkowa ang. human choriongonadotropin), HIV – ludzki wirus niedoboru odporności (ang. human immunodefi ciency virus), IHH – izolowany hipogonadyzm hipogonadotropowy (ang. isolated hypogonadotrophic hypogonadism), IIEF – międzynarodowy wskaźnik funkcji erekcyjnej (ang. international index of erectile function), INSL-3 – insulinopodobny peptyd 3 (ang. insulin-like peptide 3), IU – jednostki międzynarodowe (ang. international units), LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego (ang. level of evidence), LH – hormon luteinizujący, lutropina (ang. luteinising hormone, lutropin), MACE – poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major cardiovascular events), NYHA – Nowojorskie Towarzystwo Chorób Serca (ang. New York Heart Association), OSA – obturacyjny bezdech senny (ang. obstructive sleep apnoea), PDE5 – fosfodiesteraza typu 5 (ang. phosphodiesterase type 5), PSA – antygen specyfi czny dla prostaty (ang. prostate specifi c antigen), SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SOX – gen kodujący czynnik transkrypcyjny należący do klasy HMG -box, związany z SRY (ang. SRY -related high -mobility group box gene), SRY – gen na chromosomie Yp determinujący płeć (ang. sex-determining region on the Yp), TOM – testosteron u starszych mężczyzn z ograniczeniami ruchu (ang. testosterone in older men with mobility limitations), TRT – terapia zastępcza testosteronem (ang. testosterone replacement therapy), WHR – stosunek obwodu pasa do obwodu bioder (ang. waist to hip ratio)

Spis treści

1. WSTĘP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.1. Cel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..28
1.2. Historia publikacji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .....28
1.3. Skład zespołu multidyscyplinarnego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2. METODOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3. EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA I PATOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.1. Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
3.1.1. Rola testosteronu w zdrowiu reprodukcyjnym mężczyzn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
3.2. Fizjologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
3.2.1. Receptor androgenowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
3.3. Etiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4. Klasyfi kacja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4.1. Hipogonadyzm męski pochodzenia gonadalnego (hipogonadyzm pierwotny) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
3.4.2. Hipogonadyzm męski pochodzenia podwzgórzowo- przysadkowego (hipogonadyzm wtórny) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
3.4.3. Hipogonadyzm męski spowodowany mieszaną dysfunkcją przysadki/podwzgórza i gonad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.4.4. Hipogonadyzm męski spowodowany zaburzeniami działania androgenów w narządach docelowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4. DIAGNOSTYKA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4.1. Objawy kliniczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33
4.2. Badanie podmiotowe i kwestionariusze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.3. Badanie przedmiotowe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.4. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania diagnostycznego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.5. Konsekwencje kliniczne hipogonadyzmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.5.1. Płodowy niedobór androgenów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.5.2. Niedobór androgenów przed dojrzewaniem płciowym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
4.5.3. Hipogonadyzm w okresie dorosłości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.5.3.1. Wskazania do obserwacji mężczyzn z hipogonadyzmem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .36
5. LECZENIE CHORYCH Z HIPOGONADYZMEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 36
5.1. Wskazania i przeciwwskazania do leczenia testosteronem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
5.2. Korzyści płynące z leczenia testosteronem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
5.3. Wybór leczenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.3.1. Preparaty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
5.3.1.1. Undecylenian testosteronu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
5.3.1.2. Cypionat i enantan testosteronu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.3.1.3. Przezskórne preparaty testosteronu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.3.1.4. Podpoliczkowe i podjęzykowe preparaty testosteronu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
5.3.1.5. Podskórne preparaty testosteronu o przedłużonym działaniu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
5.4. Płodność a hipogonadyzm. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
5.5. Zalecenia odnośnie terapii zastępczej testosteronem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.6. Ryzyko związane z terapią testosteronem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.6.1. Rak piersi u mężczyzn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.6.2. Rak gruczołu krokowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
5.6.3. Choroby układu krążenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
5.6.4. Obturacyjny bezdech senny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.7. Podsumowanie i zalecenia odnośnie czynników ryzyka terapii testosteronem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
6. MONITOROWANIE CHORYCH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
6.1. Monitorowanie chorych poddanych terapii testosteronem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
6.2. Poziom testosteronu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6.3. Gęstość kości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6.4. Hematokryt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6.5. Gruczoł krokowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6.6. Układ krążenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
6.7. Wskazania odnośnie monitorowania chorych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
7. PIŚMIENNICTWO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
8. KONFLIKT INTERESÓW. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Wstęp

1.1. Cel

Androgeny pełnią istotną rolę w rozwoju i utrzymaniu męskich funkcji rozrodczych i seksualnych, budowy ciała i kości oraz zachowania. Niski poziom androgenów we krwi płodu może spowodować zaburzenia w rozwoju płciowym w kierunku męskim, czego rezultatem mogą być wady wrodzone męskiego układu rozrodczego. W późniejszym okresie życia może to prowadzić do obniżonej płodności, zaburzeń seksualnych, zmniejszonej masy mięśniowej i mineralizacji kości, zaburzeń metabolizmu lipidów oraz defi cytów poznawczych. Poziom testosteronu obniża się nieznacznie w procesie starzenia się organizmu, a objawy niedoboru testosteronu są uważane za element starzenia się. Niski poziom testosteronu we krwi może być również spowodowany otyłością i niektórymi chorobami przewlekłymi. Wobec tego niektórzy pacjenci z objawami hipogonadyzmu mogą odnieść korzyści z terapii zastępczej testosteronem. Dokument ten przedstawia wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU, ang. European Association of Urology) na temat postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w hipogonadyzmie męskim. Wytyczne te mają na celu przedstawienie praktycznych wskazówek odnośnie radzenia sobie z pierwotnym oraz związanym z wiekiem niskim poziomem testosteronu we krwi u mężczyzn, jak również postępowania w przypadku objawów niedoboru testosteronu. 1.2. Historia publikacji Aktualne wytyczne odnośnie męskiego hipogonadyzmu są powtórną publikacją, która powstała na bazie wytycznych EAU pierwszej edycji, opublikowanych w 2012 r. Obecna wersja z 2015 r. została uaktualniona i dostosowana do ujednoliconego formatu wytycznych nieonkologicznych EAU. Powstały również wytyczne w mniejszym (kieszonkowym) formacie, dostępne w formie drukowanej i w kilku wersjach elektronicznych na telefony komórkowe, prezentujące główne zalecenia zawarte w „Rekomendacjach dotyczących diagnostyki i leczenia w męskim hipogonadyzmie”. Jest to wersja skrócona, która wymaga porównania z wersją pełnotekstową. Wszystkie te materiały można obejrzeć i pobrać ze strony internetowej EAU dla własnego użytkowania: http://www.uroweb.org/ guidelines/online -guidelines/. Na stronie internetowej EAU znajduje się także szereg innych rekomendacji EAU w wersji anglojęzycznej oraz przetłumaczonych na różne języki przez poszczególne towarzystwa urologiczne. Dokument ten był recenzowany przed opublikowaniem. 1.3. Skład zespołu multidyscyplinarnego W skład sekcji EAU zajmującej się męskim hipogonadyzmem wchodzi grupa ekspertów, w tym urolodzy specjalizujący się w leczeniu niepłodności, endokrynolodzy i androlodzy.

2. Metodologia

Wykorzystane źródła piśmiennictwa zostały ocenione w zależności od poziomu wiarygodności dowodu naukowego (LE, ang. level of evidence), dzięki czemu zalecenia zawierają także stopień rekomendacji (GR, ang. grade of recommendation). W obecnych „Rekomendacjach dotyczących diagnostyki i leczenia w męskim hipogonadyzmie” EAU z 2015 r. wszystkie informacje na temat LE i GR zostały usunięte dla zachowania zwięzłości tekstu. Znajdują się one na początku pełnej wersji Rekomendacji EAU i zostały utworzone zgodnie z klasyfikacją Oksfordzkiego Centrum do spraw oceny poziomu dowodów naukowych w medycynie (ang. Oxford Centre for Evidence -based Medicine Levels of Evidence)¹.

Tabela A. Poziomy wiarygodności dowodu naukowego (LE)

Wytyczne zawarte w tym dokumencie są oparte na systematycznym przeglądzie piśmiennictwa przeprowadzonym przez ekspertów zespołu EAU. W celu znalezienia oryginalnych oraz przeglądowych artykułów przeszukano bazy danych MedLine, Embase i Cochrane. Wzięto pod uwagę wszystkie artykuły opublikowane przed listopadem 2014 r. Zespół ekspertów przejrzał wyniki wyszukiwania oraz wybrał artykuły o najwyższym LE zgodnie z systemem oceny opracowanym przez Oxford Centre for Evidence – Based Medicine. Celem podawania GR jest zapewnienie przejrzystości pomiędzy odpowiednimi dowodami naukowymi a daną rekomendacją. Trzeba zaznaczyć, że kiedy rekomendacje są przygotowywane, nie istnieje ustalony związek pomiędzy LE a GR. W szczególności dostępność badań randomizowanych będących podstawą rekomendacji nie musi automatycznie oznaczać, że ta rekomendacja otrzyma stopień A, jeśli w tych badaniach znajdują się ograniczenia metodologiczne lub badania nie mają zgodnych wyników. Odwrotnie, brak popierających badań o wysokim LE nie musi od razu wykluczać rekomendacji z poziomu A w sytuacji, gdy rekomendacja wynika z niepodważalnych wyników badań klinicznych. Ponadto, mogą mieć miejsce sytuacje wyjątkowe, w których rekomendacja nie może zostać poparta badaniami, ponieważ badania takie nie mogą zostać przeprowadzone, na przykład z powodów etycznych lub innych. W takich przypadkach uważa się, że jednoznaczne rekomendacje są pomocne czytelnikowi. Jeśli kiedykolwiek taka sytuacja ma miejsce, to zaznaczono to w tekście z uwagą ,,uaktualnione na podstawie zgody zespołu”. Jakość LE jest bardzo istotnym czynnikiem, ale musi uwzględniać równowagę między korzyściami i stratami, wartościami i preferencjami oraz kosztami, kiedy ustalany jest GR. Biuro wytycznych EAU nie przeprowadza ani analiz kosztów, ani nie zawsze może uwzględniać lokalne czy narodowe warunki. Jednakże, jeśli informacje na dany temat są dostępne, zespół ekspertów bierze je pod uwagę.

3. Epidemiologia, etiologia i patologia 3.1. Epidemiologia

Defi nicja: Hipogonadyzm męski jest zespołem klinicznym spowodowanym niedoborem androgenów, który może niekorzystnie wpływać na funkcje narządów oraz jakość życia (Nieschlag i wsp., 2010). Niedobór androgenów zwiększa się wraz z wiekiem także u zdrowych mężczyzn (Kaufman i Vermeulan, 2005; Wu i wsp., 2008). U mężczyzn w średnim wieku częstość biochemicznego hipogonadyzmu wynosi 2,1–12,8% (Hall i wsp., 2008). Częstość występowania obniżonego poziomu testosteronu i objawów hipogonadyzmu u mężczyzn w wieku 40–79 lat wynosi 2,1–5,7%. Hipogonadyzm częściej występuje u starszych mężczyzn, u mężczyzn z otyłością, chorobami współistniejącymi oraz u mężczyzn ze złym stanem zdrowia.

3.1.1. Rola testosteronu w zdrowiu reprodukcyjnym mężczyzn

Androgeny, produkowane przez jądra i nadnercza, odgrywają kluczową rolę w męskich funkcjach rozrodczych i seksualnych, mają też ważne znaczenie dla rozwoju męskich narządów płciowych, takich jak najądrza, nasieniowody, pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy i prącie. Ponadto hormony te istotne są dla procesu dojrzewania płciowego, męskiej płodności, funkcji seksualnych, budowy mięśni, utrzymywania odpowiedniego składu ciała, mineralizacji kości, metabolizmu tłuszczów i funkcji poznawczych (Nieschlag i Behre, 2004).

3.2. Fizjologia

U mężczyzn rozwój płciowy zaczyna się między 7. a 12. tygodniem życia płodowego. Niezróżnicowane gonady rozwijają się w płodowe jądra dzięki ekspresji kilku genów znajdujących się na krótkim ramieniu chromosomu Y, w tym w regionie determinującym płeć (SRY, ang. the sex -determining region of the Y chromosome) oraz genów SOX na chromosomie 17 (Parker i wsp., 1999). Jądra płodowe wytwarzają trzy hormony: testosteron, insulinopodobny peptyd 3 (INSL-3, ang. insulin -like peptide 3) i hormon antymüllerowski (AMH, ang. anti -Müllerian hormone). Testosteron jest potrzebny do rozwoju przewodów Wolff a, z których powstają najądrza, nasieniowody i pęcherzyki nasienne. Hormon antymüllerowski indukuje zanik przewodów Müllera (rycina 1). Insulinopodobny peptyd 3 i AMH wpływają na zstępowanie jąder do moszny. W okresie płodowym pod wpływem wewnątrzjądrowego testosteronu liczba gonocytów na kanalik jądra wzrasta trzykrotnie (Brinkmann, 2011). Ponadto, testosteron jest potrzebny do rozwoju gruczołu krokowego, prącia i moszny. Jednakże w tych narządach testosteron jest przekształcany w silniejszy metabolit 5α -dihydrotestosteron (DHT, ang. 5α -dihydrotestosterone) przez enzym 5α -reduktazę. Oba te hormony aktywują receptor androgenowy (Bentvelsen i wsp., 1994). Wewnątrzjądrowy testosteron konieczny jest także do utrzymania procesu spermatogenezy oraz hamowania apoptozy komórek płciowych (Singh i wsp., 1995). Kanaliki plemnikotwórcze jąder są poddane działaniu testosteronu w stężeniu 25–100 -krotnie większym niż we krwi. Zahamowanie działania gonadotropin (np. poprzez nadużywanie testosteronu) powoduje zmniejszenie liczby plemników w ejakulacie i obniżenie wydajności spermatogenezy (Sun i wsp., 1989). Całkowite zahamowanie działania wewnątrzjądrowego testosteronu skutkuje zatrzymaniem procesu mejozy aż do poziomu spermatyd (McLachlan i wsp., 2002; Weinbauer i Nieschlag, 1993). Testosteron może być również metabolizowany

FSH – hormon folikulotropowy; INSL-3 – insulinopodobny peptyd 3; LH – hormon luteinizujący; SOX – gen kodujący czynnik transkrypcyjny należący do klasy HMG -box, związany z SRY; SRY – gen na chromosomie Yp determinujący płeć męską

do estradiolu przez enzym aromatazę, obecny w tkance tłuszczowej, gruczole krokowym, jądrach i kościach. Estradiol jest niezbędny dla mineralizacji kości, także u mężczyzn (de Ronde i de Jong, 2011). Wytwarzanie testosteronu u płodu jest kontrolowane przez gonadotropinę kosmówkową (hCG, ang. human choriongonadotropin), a po urodzeniu przez hormon luteinizujący (LH, ang. luteinising hormone) wytwarzany przez przysadkę. Zaraz po urodzeniu poziom testosteronu w surowicy osiąga stężenie takie jak u dorosłych mężczyzn i utrzymuje się przez kilka miesięcy (tzw. minidojrzewanie, ang. minipuberty). Następnie, aż do okresu dojrzewania poziom testosteronu jest niski, co zapobiega wirylizacji. Dojrzewanie zaczyna się produkcją gonadotropin, zainicjowaną przez wydzielanie gonadoliberyny (GnRH, ang. gonadotrophin releasing hormone) z podwzgórza, które pobudzają produkcję testosteronu w jądrach, co wpływa na rozwój wtórnych męskich cech płciowych i rozpoczęcie spermatogenezy (Brinkmann, 2001). Na rycinie 1 przedstawiono rozwój męskiego układu rozrodczego.

3.2.1. Receptor androgenowy

Testosteron wywiera swoje działanie poprzez receptor androgenowy (AR, ang. androgen receptor), który znajduje się w cytoplazmie i błonie jądrowej komórek docelowych. Podczas okresu płodowego testosteron zwiększa liczbę AR poprzez zwiększenie liczby komórek z AR, ale również poprzez zwiększenie liczby AR w każdej pojedynczej komórce (Bentvelsen i wsp., 1994; de Ronde i de Jong, 2011). Gen AR znajduje się w chromosomie X (Xq 11 -12). Uszkodzenia i mutacje w genie AR mogą powodować zaburzenia rozwoju w kierunku męskim, czego efektem może być zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny (inaczej – zespół feminizujących jąder) lub obniżona wirylizacja, co oznacza zaburzenie rozwoju płci (DSD, ang. disorders of sex development). Mniej znaczące mutacje w genie AR mogą powodować łagodne formy niewrażliwości na androgeny i niepłodność u mężczyzn (Zitzmann, 2007). W eksonie 1 genu AR znajduje się transaktywowana domena składająca się z łańcucha trinukleotydów – cytozyny, adeniny, guaniny (powtórzenia CAG) o zmiennej długości. Wrażliwość na androgeny zależy od liczby powtórzeń CAG w eksonie 1 genu AR (Zitzmann, 2007). Liczba powtórzeń CAG w genie AR koreluje dodatnio z poziomem testosteronu całkowitego i wolnego (aktywnego biologicznie) oraz estradiolu w surowicy krwi u mężczyzn. Mniejsza liczba powtórzeń jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka gruczołu krokowego, a większa ze zmniejszonym działaniem androgenów w tkankach (Rajender i wsp., 2007). Liczba powtórzeń CAG może wpływać na androgenne efekty fenotypowe nawet w przypadku prawidłowego poziomu testosteronu we krwi (Canale i wsp., 2005).

DAX1 – region krytyczny genu DSS -AHC1 na chromo somie X /gen receptora kodowanego w specy fi cznym regionie chromosomu X, którego dupli kacja prowadzi do odwrócenia płci męskiej w żeńską; GnRH – gonadoliberyna; LH – hormon luteinizujący

neuronów wydzielających GnRH (Behre i wsp., 2010; Pitteloud i wsp., 2010). Najważniejszym objawem jest opóźnienie dojrzewania płciowego, którego najczęstszą przyczyną jest konstytucjonalne opóźnienie dojrzewania płciowego (łac. pubertas tarda) (Sedlmeyer i wsp., 2002). Inne rzadsze przyczyny hipogonadyzmu wtórnego są wymienione w tabeli 2.

3.4.3. Hipogonadyzm męski spowodowany mieszaną dysfunkcją przysadki/podwzgórza i gonad

Mieszana pierwotna i wtórna niewydolność jąder objawia się niskim poziomem testosteronu i różnymi poziomami gonadotropin. Poziom gonadotropin zależy od tego, która komponenta niewydolności, pierwotna czy wtórna, dominuje. Ta forma hipogonadyzmu jest także znana jako hipogonadyzmem późny lub hipogonadyzm związany z wiekiem (Nieschlag i wsp., 2005; Wang i wsp., 2009).

3.4.4. Hipogonadyzm męski spowodowany zaburzeniami działania androgenów w narządach docelowych

Te formy występują rzadko i nie zostaną szczegółowo opisane w tych wytycznych. Istnieją defekty AR z całkowitą, częściową lub minimalną niewrażliwością na androgeny, zespół Reifensteina, opuszkowo -rdzeniowy zanik mięśni (choroba Kennedy’ego), niedobór 5α-reduktazy (Nieschlag i wsp., 2010). Rozpoznanie różnych typów hipogonadyzmu posiada swoje implikacje kliniczne. U pacjentów z hipogonadyzmem wtórnym stymulacja hormonalna preparatami hCG, FSH lub podawanymi pulsacyjnie preparatami GnRH może przywrócić płodność w większości przypadków (Buchter i wsp., 1998; Sykiotis i wsp., 2010). Szczegółowa ocena przyczyn hipogonadyzmu może wykazać np. guzy przysadki, choroby ogólnoustrojowe lub guzy jąder. Mieszany hipogonadyzm obserwowany jest zazwyczaj u starzejących się mężczyzn, zwłaszcza otyłych, z towarzyszącym zależnym od wieku obniżeniem poziomu testosteronu wynikającym z zaburzeń czynności jąder, jak i zaburzeń funkcji układu podwzgórze–przysadka.

REKOMENDACJE LE GR

Konieczne różnicowanie hipogonadyzmu pierwotnego i wtórnego (poziom LH), ponieważ ma to znaczenie dla dalszej diagnostyki i leczenia oraz umożliwia rozpoznanie innych chorób i niepłodności.

1b B GR – stopień rekomendacji; LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego; LH – hormon luteinizujący

4. Diagnostyka

Hipogonadyzm jest diagnozowany na podstawie występujących stale objawów związanych z niedoborem androgenów oraz stwierdzenia (przynajmniej dwukrotnie) istotnie obniżonego stężenia testosteronu w surowicy krwi (Hall i wsp., 2008; Bhasin i wsp., 2010; Rosner i wsp., 2007; Rosner i Vesper, 2010; Wang i wsp., 2004).

4.1. Objawy kliniczne

Obniżone stężenie testosteronu w surowicy krwi może być związane z objawami przedstawionymi w tabeli 3 (Bhasin i wsp., 2010; Hall i wsp., 2008, Wu i wsp., 2010). Najczęstszymi objawami hipogonadyzmu u starzejących się mężczyzn są obniżone libido, zmniejszona aktywność seksualna, zaburzenia wzwodu oraz uderzenia gorąca (Hall i wsp., 2008; Wu i wsp., 2010). Wykazano związek obniżonego poziomu testosteronu ze zwiększonym obwodem pasa i gorszym ogólnym stanem zdrowia (Hall i wsp., 2008). Objawy niedoboru androgenów różnią się w zależności od wieku, w którym rozpoczął się niedobór, czasu jego trwania i nasilenia. Wartości referencyjne dolnej granicy normy stężenia testosteronu (2,5 percentyl) w surowicy krwi zostały ostatnio obliczone na podstawie trzech dużych prób, sugerując punkty odcięcia 12,1 nmol/L dla testosteronu całkowitego oraz 243 pmol/L dla testosteronu wolnego (Bhasin i wsp., 2001). Objawy sugerujące hipogonadyzm (Bhasin i wsp., 2001; Hall i wsp., 2008) zostały przedstawione w tabeli 3. Należy jednak podkreślić, że podobne objawy mogą wystąpić także u zdrowych mężczyzn z prawidłowymi poziomami testosteronu, a ich przyczyna może być inna niż niedobór androgenów. U mężczyzn w wieku 40–79 lat stężenie progowe testosteronu wynosiło 8 nmol/L dla obniżonego libido, 8,5 nmol/L dla zaburzeń wzwodu, 11 nmol/L dla zmniejszonej częstości porannych erekcji, 13 nmol/L dla zmniejszonej ogólnej aktywności życiowej (Vesper i wsp., 2009).



Najsilniejszymi objawami prognostycznymi dla hipogonadyzmu w tej grupie wiekowej były trzy objawy ze sfery seksualnej (obniżone libido, zmniejszenie częstości porannych wzwodów, zaburzenia wzwodu) i stężenie testosteronu całkowitego <8 nmol/L lub stężenie testosteronu całkowitego w przedziale 8–11 nmol/L i testosteronu wolnego <220 pmol/L. Dane te zostały oparte na oznaczeniach poziomu testosteronu w próbkach krwi pobranych rano, kiedy poziom testosteronu jest najwyższy i najbardziej powtarzalny u młodych mężczyzn (Bremner i wsp., 1983). Zarówno testy immunologiczne, jak i oparte na spektrometrii masowej mogą dać wiarygodne wyniki, jeśli są dobrze przeprowadzone. Ocena wyników pacjenta powinna być oparta na ich porównaniu z wartościami referencyjnymi dla zdrowych mężczyzn. Objawy hipogonadyzmu mogą być nieznaczne i nie zawsze typowe dla niskiego poziomu testosteronu. Na przykład mężczyźni z pierwotnym uszkodzeniem jąder często mają prawidłowy poziom testosteronu, ale wysokie stężenie LH. Taka sytuacja może być uważana za hipogonadyzm subkliniczny lub skompensowany. Kliniczne konsekwencje izolowanego, podwyższonego poziomu LH nie są jeszcze jasne, ale prawdopodobnie u tych mężczyzn rozwinie się pełnoobjawowy hipogonadyzm w przyszłości. Aby zróżnicować pierwotny i wtórny hipogonadyzm oraz rozpoznać hipogonadyzm późny, konieczne jest oznaczenie poziomu LH we krwi. Zarówno poziom LH, jak i poziom testosteronu powinny być zbadane dwukrotnie.

Badanie podmiotowe i k 4.2. westionariusze

Objawy hipogonadyzmu wymienione w tabeli 3 powinny stanowić element wywiadu. Wczesny początek hipogonadyzmu powoduje brak dojrzewania płciowego i rozwoju wtórnych cech płciowych. Może to ponadto prowadzić do powstania eunuchoidalnych proporcji ciała i wysokiego głosu (brak mutacji). Objawy te wskazują z dużym prawdopodobieństwem na hipogonadyzm pierwotny. Hipogonadyzm wieku dorosłego charakteryzuje się zaburzeniami seksualnymi, otyłością i utratą energii życiowej. Dostępne kwestionariusze do oceny objawów hipogonadyzmu są niewiarygodne, mają niską swoistość i nie nadają się do identyfi kacji tego typu zaburzeń (Buvat i wsp., 1997; Moore i wsp., 2004; Morley i wsp., 2000; Smith i wsp., 2000). Istotne jest, aby potwierdzić lub wykluczyć występowanie chorób układowych, zaburzeń odżywiania i wchłaniania oraz trwających aktualnie ostrych chorób. Informacje o przyjmowaniu kortykosteroidów lub testosteronu, nadużywanie narkotyków (marihuana, opiaty), alkoholu lub sterydów anabolicznych powinny być uwzględnione przy zbieraniu wywiadu.

4.3. Badanie przedmiotowe

Podczas badania przedmiotowego powinny zostać ocenione: wskaźnik masy ciała (BMI, ang. body mass index), stosunek obwodu pasa do obwodu bioder (WHR, ang. waist to hip ratio), owłosienie ciała, występowanie łysienia androgenowego i ginekomastii, rozmiar jąder (pomiar orchidometrem lub ultrasonografi cznie), budowa prącia i budowa prostaty per rectum.

4.4. Wnioski i rekomendacje dotyczące

postępowania diagnostycznego WNIOSEK

Rozpoznanie hipogonadyzmu męskiego opiera się na stwierdzeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych niedoboru androgenów oraz znacząco obniżonego stężenia testosteronu w surowicy krwi.

4.5. Konsekwencje kliniczne hipogonadyzmu Konsekwencje kliniczne hipogonadyzmu zależą od wieku, w którym rozwinął się hipogonadyzm, oraz od nasilenia objawów.

4.5.1. Płodowy niedobór androgenów

Podczas pierwszych 14 tygodni życia płodowego obecność testosteronu jest kluczowa dla prawidłowej wirylizacji narządów płciowych. Niedobór androgenów lub oporność na androgeny z powodu wady receptora androgenowego lub receptora dla LH w tym okresie może spowodować nieprawidłowy rozwój męskich narządów płciowych, od spodziectwa do rozwoju żeńskich narządów płciowych z jądrami położonymi wewnątrzbrzusznie. Zazwyczaj pacjenci z zaburzeniami rozwoju płciowego są diagnozowani na wczesnym etapie życia ze względu na nieprawidłowe zewnętrzne narządy płciowe. Jednak pacjenci z obu krańców spektrów tych zaburzeń mogą pozostać niezdiagnozowani w okresie dzieciństwa. Diagnostyka może mieć miejsce w czasie dojrzewania, kiedy chłopcy prezentować będą opóźnione dojrzewanie płciowe, a dziewczęta z XY pierwotny brak miesiączki.

4.5.2. Niedobór androgenów przed dojrzewaniem płciowym

Początek pokwitania wiąże się z rosnącymi poziomami gonadotropin, co powoduje wzrost objętości jąder, aktywację spermatogenezy oraz wydzielania testosteronu. W okresie dojrzewania zwiększanie się poziomu testosteronu powoduje rozwój wtórnych męskich cech płciowych, w tym obniżenie głosu, rozwój owłosienia ciała, owłosienia w okolicach płciowych oraz zarostu na twarzy, zwiększenie wielkości prącia, zwiększenie masy mięśniowej oraz masy kostnej, przyspieszenie wzrostu (skok wzrostowy) i ostatecznie zamknięcie nasad kości. Ponadto, testosteron ma wyraźne efekty psychoseksualne, m.in. zwiększa libido. Opóźnione dojrzewanie płciowe jest defi niowane jako brak powiększenia jąder w wieku 14 lat (Traggiai i Starhope, 2002). Ponieważ jest to „statystyczna” defi - nicja, oparta na wartościach referencyjnych dla wieku, w którym występuje początek dojrzewania w normalnej populacji, opóźnione dojrzewanie nie zawsze wskazuje na obecność choroby. W przypadkach ciężkiego niedoboru



GR – stopień rekomendacji; HIV – ludzki wirus niedoboru odporności; LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego; LH – hormon luteinizujący

androgenów obraz kliniczny przedpokwitaniowej postaci hipogonadyzmu jest jednoznaczny (tabela. 4), a diagnostyka i leczenie dość proste. Większym wyzwaniem jest różnicowanie idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego u młodszych osób z konstytucjonalnym opóźnieniem dojrzewania i decyzja o czasie rozpoczęcia terapii androgenami. W łagodniejszych przypadkach niedoboru androgenów, tak jak to bywa u pacjentów z zespołem Klinefeltera, dojrzewanie płciowe może być niekompletne lub opóźnione, co daje mniej wyraźny obraz kliniczny. U tych pacjentów kilka objawów może doprowadzić do rozpoznania hipogonadyzmu. Należą do nich: małe jądra, wnętrostwo, ginekomastia, rzadkie owłosienie

Tabela 4. Objawy sugerujące hipogonadyzm o początku przedpokwitaniowym

ciała, eunuchoidalne proporcje ciała, niska masa kostna i obniżona płodność (Lanfranco i wsp., 2004).

4.5.3. Hipogonadyzm w okresie dorosłości

Defi nicja: Hipogonadyzm wieku dorosłego jest defi niowany jako niedobór testosteronu, w większości przypadków z objawami klinicznymi, u osoby, która rozwijała się prawidłowo w okresie dojrzewania i posiada prawidłowo rozwinięte wtórne męskie cechy płciowe. W zależności od przyczyny hipogonadyzmu, obniżenie czynności gonad może być stopniowe i częściowe. Obraz kliniczny może być różnorodny, a objawy mogą być ukryte przez fi zjologicznie zmienny fenotyp. Objawy, które łączą się z hipogonadyzmem wieku dorosłego, to: utrata libido, zaburzenia wzwodu, sarkopenia, niska masa kostna, myśli depresyjne, zmęczenie, utrata energii życiowej, utrata owłosienia, uderzenia gorąca i obniżona płodność (tabela 3). Większość z tych objawów ma etiologię wieloczynnikową, przypomina proces normalnego starzenia się i można je stwierdzić również u mężczyzn z całkowicie prawidłowymi poziomami testosteronu (Kaufman i Vermeulan, 2005). W rezultacie objawy hipogonadyzmu rozpoczynającego się w okresie dojrzałości są niespecyfi czne i konieczne jest potwierdzenie podejrzenia klinicznego przez badania hormonalne. Dla większości z wymienionych powyżej objawów prawdopodobieństwo ich wystąpienia zwiększa się przy obniżeniu poziomu testosteronu w surowicy krwi. Większość badań wskazuje na istnienie wartości granicznej poziomu testosteronu, poniżej której częstość występowania objawów klinicznych zaczyna wzrastać (Wu i wsp., 2010; Zitzmann i wsp., 2006). Wartość ta znajduje się w pobliżu dolnej granicy normalnego poziomu testosteronu we krwi młodych mężczyzn, ale wydaje się, że istnieją znaczne różnice tego progu pomiędzy ludźmi, a nawet u jednej osoby wartość ta może być różna dla różnych organów docelowych.

Wskazania d 4.5.3.1. o obserwacji mężczyzn z hipogonadyzmem

Leczenie chorych z hipogonadyzmem

5.1. Wskazania i przeciwwskazania do leczenia testosteronem

Leczenie testosteronem ma na celu przywrócenie poziomu testosteronu we krwi do zakresu fi zjologicznego u mężczyzn z ciągle niskim poziomem testosteronu i związanymi z nim objawami niedoboru androgenów. Celem leczenia jest poprawa jakości życia, poczucia dobrostanu, funkcji seksualnych, siły mięśniowej i gęstości mineralnej kości. W tabeli 5 przedstawione zostały główne wskazania do leczenia testosteronem. Tabela 6 zawiera główne przeciwwskazania do leczenia testosteronem. 5.2. Korzyści płynące z leczenia testosteronem Leczenie jest zwykle wskazane we wrodzonym hipogonadyzmie hipogonadotropowym. U tych pacjentów leczenie hormonalne polega na podawaniu preparatów hCG i FSH lub podawaniu pulsacyjnie preparatów GnRH. Preparaty te pobudzają dojrzewanie płciowe, w większości przypadków przywracają płodność i normalizują mineralizację kości (Buchter i wsp., 1998; Sykiotis i wsp., 2010). Terapia zastępcza testosteronem (TRT, ang. testosterone replacement therapy) może zmniejszyć objawy hipogonadyzmu, ale u mężczyzn z niedoborem testosteronu, którzy mają dodatkowe choroby i w większości przypadków są otyli, ważniejsza niż TRT jest redukcja masy ciała, modyfi kacja stylu życia i leczenie chorób współtowarzyszących. Terapia zastępcza testosteronem zapewnia wiele korzyści, jeśli chodzi o skład ciała, kontrolę metabolizmu, stan psychiczny i sprawność seksualną. Randomizowane badania wykazały korelację między przywróconym fi zjologicznym poziomem testosteronu we krwi a masą i siłą mięśniową mierzoną siłą nacisku nogi i objętością mięśnia czworogłowego uda (Bhasin i wsp., 2001; Caminiti i wsp., 2009; Saad i wsp., 2011; Storer i wsp., 2008). Podobnie pozytywny wpływ wykazano w metaanalizie badań nad oceną wpływu egzogennego testosteronu na gęstość mineralną kości. Terapia zastępcza testosteronem poprawia gęstość mineralną w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, zmniejszając jednocześnie stężenie markerów resorpcji kości. Dostępne badania nie wykazały jednak podobnej zależności dla szyjki kości udowej (Isidori i wsp., 2005; Saad i wsp., 2011; Tracz i wsp., 2006). U mężczyzn z hipogonadyzmem skład ciała zmienia się w trakcie terapii testosteronem, mianowicie obniża się zawartość tkanki tłuszczowej i zwiększa beztłuszczowa masa ciała (Saad i wsp., 2013). Liczne badania w oparciu o doświadczenia z undecylenianem testosteronu wykazały znaczne zmniejszenie zawartości tkanki tłuszczowej w obrębie tułowia i pasa, prowadząc do wyraźnego zmniejszenia obwodu pasa (Saad i wsp., 2013; Traish i wsp., 2014). W tych samych badaniach podawanie undecylenianu testosteronu spowodowało poprawę wagi ciała, BMI oraz profi lu lipidowego po 3 miesiącach leczenia (Saad i wsp., 2013). Terapia zastępcza testosteronem ma pozytywny wpływ na poziom glikemii oraz lipidów, insulinooporność i otyłość brzuszną u mężczyzn z hipogonadyzmem oraz nieprawidłową tolerancją glukozy i nieprawidłowym profi lem lipidowym, co w konsekwencji zmniejsza śmiertelność (Kapoor i wsp., 2006; Muraleedharan i wsp., 2013). W metaanalizie wykazano także silną zależność pomiędzy obniżonym poziomem testosteronu a zwiększoną śmiertelnością z powodów sercowo -naczyniowych, a w kilku



badaniach retrospektywnych wykazano, że prawidłowe poziomy całkowitego i wolnego testosteronu związane są ze zmniejszoną śmiertelnością (Araujo i wsp., 2011; Corona i wsp., 2014; Haring i wsp., 2010; Morgentaler, 2014; Yeap i wsp., 2014). Pozytywny wpływ na libido, erekcję i ejakulację u hipogonadalnych mężczyzn odnotowano w kilku badaniach retrospektywnych i opisach przypadków. W 17 badaniach z grupą kontrolną odnotowano niewielką poprawę satysfakcji z osiąganej erekcji i umiarkowany wzrost libido (Saad i wsp., 2011; Bolona i wsp., 2007; Moon i wsp., 2010; Yassin i wsp., 2006). W ostatnim wieloośrodkowym badaniu prospektywnym odnotowano znaczący wzrost międzynarodowego wskaźnika funkcji erekcyjnej (IIEF, ang. international index of erectile function), gdzie oceniano komponentę związaną z pożądaniem seksualnym, satysfakcją ze współżycia płciowego i ogólnego zadowolenia w czasie 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia (Moon i wsp., 2010). W kilku badaniach klinicznych wykazano też obiecujące wyniki zastosowania TRT u hipogonadalnych mężczyzn cierpiących na zaburzenia erekcji, którzy zgłaszali satysfakcjonujące współżycie seksualne po co najmniej 3 miesiącach od rozpoczęcia terapii (Saad i wsp., 2011; Yassin i wsp., 2006). Zmniejszenie zaburzeń seksualnych zależy od ich etiologii: TRT u mężczyzn z prawidłowym poziomem testosteronu wydaje się być mało efektywna, ale może poprawić działanie inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5, ang. phosphodiesterase type 5) u hipogonadalnych mężczyzn (Corona i wsp., 2014). W niedawnym randomizowanym badaniu wykazano znaczną poprawę objawów depresji u mężczyzn leczonych undecylenianem testosteronu (Giltay i wsp., 2010), jak również poprawę zdolności poznawczych (Zitzmann i wsp., 2001). Metaanaliza wyników badań randomizowanych z grupą kontrolną wykazała znaczący wpływ podawania testosteronu na poprawę nastroju (Amanatkar i wsp., 2014). Korzyści związane z poprawą zdolności poznawczych odnotowano w mniej istotnych badaniach.

BMI – wskaźnik masy ciała; TRT – terapia zastępcza testosteronem

5.3. Wybór leczenia

Celem TRT jest przywrócenie fi zjologicznych poziomów testosteronu we krwi u mężczyzn z hipogonadyzmem (Bassil i wsp., 2009). Dostępne są liczne preparaty, różniące się drogą podania, farmakokinetyką i działaniami ubocznymi, a ich wybór zależy od wspólnej decyzji pacjenta i lekarza (Calof i wsp., 2005). Krótko działające preparaty mogą być preferowane w początkowej fazie leczenia, tak aby wszelkie działania niepożądane, które mogą się pojawić, można było zaobserwować i przerwać leczenie w odpowiednim czasie (Parsons i wsp., 2005). Dostępne preparaty występują w postaci doustnej, iniekcji domięśniowych, żeli przezskórnych lub plastrów.

5.3.1. Preparaty

5.3.1.1. Undecylenian testosteronu

Undecylenian testosteronu jest najczęściej stosowanym i najbezpieczniejszym preparatem doustnym. Rzadko powoduje nadmierny wzrost poziomu testosteronu ponad środkowe wartości poziomów prawidłowych i dlatego rzadko wywołuje działania niepożądane (Bassil i wsp., 2009). Przy podawaniu doustnym absorpcja zależy od jednoczesnego przyjmowania pokarmu bogatego w tłuszcze. Undecylenian testosteronu jest dostępny również jako preparat długo działający podawany domięśniowo (w odstępach do 3 miesięcy). Długotrwałe działanie umożliwia utrzymanie prawidłowego stężenia testosteronu w surowicy przez cały czas, ale z drugiej strony, w razie pojawienia się działań ubocznych, długi okres pozbywania się leku z ustroju stwarza większe problemy (Wang i wsp., 2010).

5.3.1.2. Cypionat i enantan testosteronu

Cypionat i enantan testosteronu dostępne są jako preparaty krótko działające do podawania domięśniowego (w odstępach 2–3 tygodni). Są preparatami bezpiecznymi. Jednak w trakcie terapii tymi preparatami mogą mieć miejsce znaczące wahania stężenia testosteronu we krwi (od wysokiego do stężenia w dolnych granicach normy), w związku z tym występują okresy dobrego samopoczucia na przemian z okresami niezadowalającej odpowiedzi klinicznej (Bhasin i Bremner, 1997; Comhaire, 2000). W trakcie terapii występuje również podwyższona liczba erytrocytów.

5.3.1.3. Przezskórne preparaty testosteronu

Preparaty testosteronu do podawania przezskórnego dostępne są w postaci plastrów na skórę lub żelu do smarowania. Zapewniają one stabilny, prawidłowy poziom testosteronu w surowicy w ciągu 24 godzin (podawanie codzienne). Częste działania niepożądane to podrażnienia skóry w miejscu aplikacji (plastry) oraz ryzyko przeniesienia substancji na inną osobę, jeśli nie zostaną podjęte odpowiednie środki ostrożności (żel) (Lakshman i Basaria, 2009; Swerdloff i Wang, 2005). Miejscowe stosowanie 2% testosteronu w okolicę pachy ostatnio zyskuje coraz większą popularność: w międzynarodowym otwartym badaniu klinicznym wykazano, że jest to bezpieczna i skuteczna metoda, zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych i Europie (Muram i Baygani, 2014; Muram i wsp., 2012; Wang i wsp., 2011).

Podpoliczkowe i pod 5.3.1.4. językowe preparaty testosteronu

Podpoliczkowe i podjęzykowe tabletki z testosteronem są skutecznymi i dobrze tolerowanymi preparatami, które mogą zapewnić szybkie osiągnięcie jednolitego fi zjologicznego poziomu testosteronu przy podawaniu raz dziennie (Salehian i wsp., 1995; Wang i wsp., 2004).

5.3.1.5. Podskórne preparaty testosteronu o przedłużonym działaniu

Podskórne preparaty testosteronu o przedłużonym działaniu (depot) muszą być wszczepiane co 5–7 miesięcy. Zapewniają długi okres działania bez znaczących wahań poziomu testosteronu w surowicy krwi. Ryzyko wynikające z korzystania z tego sposobu podawania jest związane z zakażeniami oraz możliwością wypadnięcia implantu, które mogą występować nawet u 10% chorych (Bassil i wsp., 2009; Jockenhovel i wsp., 1996; Kelleher i wsp., 2001).

5.4. Płodność a hipogonadyzm

Egzogenne podawanie testosteronu zmniejsza endogenną produkcję testosteronu poprzez ujemne sprzężenie zwrotne w osi podwzgórze–przysadka–gonady. Jeśli hipogonadyzmowi wtórnemu towarzyszy niepłodność, powinno się rozważyć zastosowanie hCG, zwłaszcza u mężczyzn z obniżonym poziomem gonadotropin. Gonadotropina kosmówkowa stymuluje produkcję testosteronu w komórkach Leydiga. Jej zastosowanie powinno być ograniczone do pacjentów z wtórną postacią hipogonadyzmu, jeśli problem płodności ma znaczenie dla pacjenta. Fizjologiczne poziomy testosteronu w surowicy można osiągnąć przy zastosowaniu standardowej dawki 1500–5000 IU (ang. international units, jednostki międzynarodowe), podawanej domięśniowo lub podskórnie 2 razy w tygodniu. U pacjentów z hipogonadyzmem wtórnym stosuje się hCG w połączeniu z FSH (zwykle 150 IU 3 razy na tydzień domięśniowo lub podskórnie), aby pobudzić spermatogenezę i poprawić płodność. Koszt leczenia hCG jest większy niż koszt leczenia testosteronem. Nie ma wystarczających informacji

Tabela 7. Preparaty testosteronu dostępne do terapii zastępczej

o terapeutycznych oraz niepożądanych skutkach długotrwałego stosowania hCG, dlatego nie zaleca się rutynowego stosowania hCG w hipogonadyzmie, z wyjątkiem pacjentów, u których ważne jest leczenie niepłodności.

GR – stopień rekomendacji; hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa; LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego

Zalecenia odnośnie 5.5. terapii zastępczej testosteronem

GR – stopień rekomendacji; hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa; LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego

Lekarze często niechętnie oferują TRT, zwłaszcza u starszych mężczyzn, ze względu na potencjalne działania niepożądane tej formy leczenia. Najczęstsze wątpliwości są związane z możliwymi konsekwencjami ze strony gruczołu krokowego i układu sercowo -naczyniowego oraz bezdechem sennym.

5.6.1. Rak piersi u mężczyzn

Rak piersi jest rzadką chorobą u mężczyzn i stanowi mniej niż 1% wszystkich nowotworów u mężczyzn (Johansen Taber i wsp., 2010). Częstość występowania jest wyższa u chorych z zespołem Klinefeltera. Leczenie testosteronem jest przeciwwskazane u mężczyzn z obecnym lub przebytym rakiem sutka (Wang i wsp., 2009). Związek między TRT i rozwojem raka sutka nie jest poparty mocnymi dowodami, aczkolwiek zanotowano kilka przypadków opisanych na podstawie badania niewielkiej grupy pacjentów (Medras i wsp., 2006).

5.6.2. Rak gruczołu krokowego

Testosteron ma wpływ na wzrost raka gruczołu krokowego: badania wskazują, że hipogonadyzm wiąże się z mniejszą częstością występowania raka gruczołu krokowego, ale jeśli już rak gruczołu krokowego występuje u mężczyzn z hipogonadyzmem, to zwykle jest bardziej zaawansowany i ma wyższy wynik w punktacji Gleasona (Severi i wsp., 2006; Stattin i wsp., 2004). Krótkoterminowe randomizowane badania z grupą kontrolną potwierdzają hipotezę, że TRT nie powoduje zmian w budowie histologicznej prostaty, ani znamiennego podwyższenia poziomów testosteronu i DHT wewnątrz gruczołu krokowego (Marks i wsp., 2006; Shabsigh i wsp., 2009). Najnowsze badania wskazują, że TRT nie zwiększa ryzyka zachorowania na raka prostaty (Cooper i wsp., 1998; Fernandez- -Balsells i wsp., 2010; Marks i wsp., 2006; Shabsigh i wsp., 2009), ale długoterminowe dane z badań prospektywnych nie są jeszcze dostępne. Wyniki ostatniej metaanalizy wskazują na wyższy (ale nie statystycznie istotny) odsetek patologii w gruczole krokowym u mężczyzn w średnim wieku i starszych otrzymujących TRT. Mężczyźni ci częściej są poddawani biopsji gruczołu krokowego z powodu podwyższonego poziomu PSA (ang. prostate specifi c antigen, antygen specyfi czny dla prostaty), często obserwowanego wśród mężczyzn otrzymujących TRT (Calof i wsp., 2005). Leczenie testosteronem jest bezwzględnie przeciwwskazane u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego. Dyskusyjne jest stosowanie TRT u mężczyzn z hipogonadyzmem oraz przebytym rakiem gruczołu krokowego, bez aktywnej choroby. Dostępne są wyniki obserwacji niewielkiej liczby pacjentów, w stosunkowo krótkim okresie, które nie wskazują na zwiększone ryzyko wznowy raka prostaty (Shabsigh i wsp., 2009). Według ostatnich retrospektywnych badań u mężczyzn hipogonadalnych z rakiem prostaty w wywiadzie i otrzymujących TRT, leczenie to nie wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością ogólną i śmiertelnością zależną od nowotworu. Terapia zastępcza testosteronem była częściej przepisywana pacjentom poddawanym radykalnej prostatektomii i z dobrze zróżnicowanymi guzami (Kaplan i wsp., 2014). Brak jest randomizowanych badań przeprowadzonych pod kontrolą placebo, które by dokumentowały bezpieczeństwo długoterminowego stosowania TRT (Bassil i wsp., 2009). U mężczyzn z objawami hipogonadyzmu po leczeniu chirurgicznym miejscowego raka gruczołu krokowego i bez dowodów na aktywną chorobę (tzn. podwyższonego PSA, nieprawidłowości w badaniu per rectum, przerzutów do kości / narządów trzewnych) można ostrożnie rozważyć TRT (Aversa i wsp., 2012; Morgentaler, 2009; Morgentaler i Morales, 2010). W tej grupie pacjentów stosowanie TRT należy ograniczyć do chorych z niskim ryzykiem wznowy raka prostaty (tzn. punktacja Gleasona <8, pT1 -2, PSA przed operacją <10 ng/mL). Terapia nie powinna rozpoczynać się przed zakończeniem 1. roku obserwacji po zabiegu i nie powinno być cech wznowy biochemicznej w oznaczeniach PSA (Kaufman i Graydon, 2004; Morgentaler, 2009; Morgentaler i Morales, 2010). Pacjenci, którzy przeszli brachyterapię lub radioterapię wiązką zewnętrzną (EBRT, ang. external beam radiation therapy) z powodu raka prostaty o niskim ryzyku, w przypadku hipogonadyzmu mogą być również ostrożnie leczeni TRT, przy ścisłej kontroli nawrotu raka gruczołu krokowego (Kaplan i wsp., 2014; Kaufman i Graydon, 2004; Morgentaler, 2009; Sarosdy, 2007), chociaż obecnie nie ma danych z badań długoterminowych potwierdzających bezpieczeństwo tego leczenia.

5.6.3. Choroby układu krążenia

Wiele danych wskazuje, że niedobór testosteronu i zaburzenia erekcji są niezależnymi biologicznymi wskaźnikami obecności chorób układu krążenia oraz ryzyka zgonu nie tylko w przebiegu chorób układu sercowo -naczyniowego (Muraleedharan i Jones, 2014). Najniższe ryzyko zgonu wykazano u mężczyzn z poziomami endogennego testosteronu w środkowych wartościach prawidłowego zakresu (Yeap i wsp., 2014). W dwóch badaniach wykazano, że mężczyźni ze stężeniami testosteronu w górnym kwartylu normalnego poziomu mają mniejszą liczbę incydentów sercowo -naczyniowych w porównaniu do mężczyzn z pozostałych trzech niższych kwartyli (Ohlsson i wsp., 2011; Soisson i wsp., 2013). Wiedza o tym, że hipogonadyzm i zaburzenia erekcji są biomarkerami chorób układu krążenia, powinna skłaniać do wykonywania u każdego pacjenta oceny ryzyka chorób sercowo -naczyniowych i w stosownych przypadkach kierować wybranych chorych do kardiologa. Indywidualne czynniki ryzyka rozwoju chorób sercowo -naczyniowych (np. styl życia, dieta, aktywność fi zyczna, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia) powinny być eliminowane lub leczone u mężczyzn z jeszcze nie wykrytą chorobą układu sercowo -naczyniowego. Prewencja tych czynników ryzyka powinna być zoptymalizowana najlepiej jak to możliwe. W niektórych badaniach wykazano korzystny wpływ TRT na pewne czynniki ryzyka chorób układu sercowo- -naczyniowego (Jones, 2010). Wśród mężczyzn z angiografi cznie potwierdzoną chorobą wieńcową chorzy z niskim poziomem testosteronu mieli wyższe ryzyko zgonu (Corona i wsp., 2011; Malkin i wsp., 2010). Od czasu wprowadzenia TRT nie opublikowano w literaturze medycznej żadnych wyników badań oceniających ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo- -naczyniowych (MACE, ang. major cardiovascular events) w czasie stosowania TRT (Haddad i wsp., 2007). Do MACE zalicza się: zgon z przyczyn sercowo -naczyniowych, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, udar mózgu i niewydolność serca. Trzy niedawno przeprowadzone badania (jedno z grupą kontrolowaną placebo (Basaria i wsp., 2010) i dwa badania obserwacyjne (Finkle i wsp., 2014; Vigen i wsp., 2013) sugerują, że TRT może być związana ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo- -naczyniowych. Badania te zostały ocenione przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration), która stwierdziła, że „każde z tych badań miało poważne ograniczenia, co wyklucza możliwość wyciągnięcia ostatecznych wniosków” (FDA, 2014b). Ocena ta poparta jest licznymi listami komentującymi pracę Vigen i wsp., 2013 (FDA, 2014a). Europejska Agencja Leków (EMA, ang. European Medicines Agency) stwierdziła, że „Grupa Koordynacyjna ds. Wzajemnie Uznanych i Zdecentralizowanych Procedur dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CMDh, ang. Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures -human), organ nadzorujący, reprezentujący państwa członkowskie Unii Europejskiej, w wyniku konsensusu uzgodniła, że nie ma spójnych dowodów na zwiększone ryzyko rozwoju chorób sercowo -naczyniowych u mężczyzn leczonych preparatami testosteronu z powodu niskiego poziomu tego hormonu (zaburzenie nazywane hipogonadyzmem). Ponadto ulotki informacyjne o preparatach testosteronu powinny być aktualizowane zgodnie z najnowszą dostępną wiedzą na temat bezpieczeństwa ich stosowania i zawierać ostrzeżenie, że niedobór testosteronu powinien być potwierdzony przez objawy kliniczne oraz badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia”. W badaniu starszych mężczyzn z ograniczeniem ruchu (TOM, ang. Testosterone in Older Men with Mobility Limitations) (Basaria i wsp., 2010) zastosowano początkowe dawki testosteronu 2 razy większe niż zalecane, co nie odzwierciedlało normalnej praktyki klinicznej, i nie wykazano zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo- -naczyniowych. Ostatnia dostępna, obszerna i szczegółowa metaanaliza randomizowanych badań z grupą kontrolowaną placebo nie wykazała przyczynowego związku pomiędzy TRT i niepożądanymi zdarzeniami sercowo -naczyniowymi (Corona i wsp., 2014). Nie istnieją jednak żadne długoterminowe badania lub badania randomizowane z grupą kontrolną, które udzieliłyby jednoznacznej odpowiedzi. Badania obserwacyjne dowodzą, że TRT poprawia długość życia w porównaniu do mężczyzn, których nie leczono (Muraleedharan i wsp., 2013; Shores i wsp., 2012). W dużym retrospektywnym badaniu 6355 mężczyzn leczonych TRT i 19 065 nieleczonych nie wykazano zwiększonego ryzyka zawału serca przy leczeniu TRT (Baillargeon i wsp., 2014). Szczególną ostrożność należy jednak zachować u mężczyzn z istniejącymi wcześniej chorobami układu krążenia. Po pierwsze, hipogonadyzm musi być dokładnie zdiagnozowany ponad wszelką wątpliwość. Po drugie, jeśli TRT jest stosowana, to poziomy testosteronu we krwi nie powinny przekraczać średnich wartości normy, a hematokryt nie powinien przekraczać 54%. Jeśli wartość hematokrytu przekracza 54%, należy zmniejszyć dawkę testosteronu i/lub rozważyć upuszczenie krwi (500 mL), co w razie potrzeby można powtarzać. Poziom hematokrytu przekraczający 54% prowadzi do zwiększonego ryzyka śmierci z powodów sercowo- -naczyniowych, co wykazano w badaniu Framingham Heart Study (Gagnon i wsp., 1994), a co zostało niedawno powtórnie potwierdzone w badaniu Boff etta i wsp. (2013). Podwyższony hematokryt wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy we wrodzonej idiopatycznej erytrocytozie (McMullin i wsp., 2005). Większość pacjentów z chorobami układu krążenia otrzymuje leczenie przeciwkrzepliwe. U mężczyzn z hipogonadyzmem można rozważyć wykonanie elektrokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia testosteronem. W jednym z badań odnotowano 42 przypadki żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej u pacjentów stosujących TRT, z których 40 miało współistniejącą trombofi lię (niedobór czynnika V Leiden, mutacje genu protrombiny, homocysteinurię), jednak u 39 z nich trombofi lię zdiagnozowano dopiero po zdarzeniu zakrzepowo -zatorowym. Wysoki poziom endogennego testosteronu i/lub estradiolu nie jest związany ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej (Holmegard i wsp., 2014). Terapia zastępcza testosteronem jest przeciwwskazana u mężczyzn z ciężką przewlekłą niewydolnością serca, z retencją płynów, która może prowadzić do zaostrzenia choroby. Niektóre badania, w tym jedno 12 -miesięczne, wykazały, że mężczyźni z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA III) mogą odnosić korzyść z podawania niskich dawek testosteronu, które umożliwiają osiągnięcie poziomu testosteronu w środkowych wartościach prawidłowego zakresu (Caminiti i wsp., 2009; Malkin i wsp., 2006; Pugh i wsp., 2004). Jeśli zostanie podjęta decyzja o leczeniu hipogonadyzmu u mężczyzn z przewlekłą niewydolnością serca, to konieczne jest, aby pacjent był poddawany regularnej ocenie klinicznej, badaniu poziomu testosteronu i hematokrytu. 5.6.4. Obturacyjny bezdech senny Brak jest spójnych dowodów wiążących TRT z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA, ang. obstructive sleep apnoea). Nie ma również dowodów na to, że TRT może prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia tego schorzenia (Hanafy i wsp., 2007).

5.7. Podsumowanie i zalecenia odnośnie czynników ryzyka terapii testosteronem

6. Monitorowanie chorych

6.1. Monitorowanie chorych poddanych terapii testosteronem

U pacjentów otrzymujących leczenie testosteronem jest konieczna regularna kontrola, ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od androgenów w trakcie leczenia TRT. Skutki uboczne TRT są ograniczone, ale częstość ich występowania i znaczenie kliniczne nie są jeszcze w pełni wyjaśnione. Głównym celem TRT jest złagodzenie objawów klinicznych niedoboru testosteronu. Uważna ocena nasilenia objawów klinicznych niedoboru testosteronu powinna być ważną częścią każdej wizyty kontrolnej. Odczuwalny wpływ TRT na zachowania seksualne może pojawić się już po 3 tygodniach leczenia i osiągnąć plateau po 6 tygodniach (Saad i wsp., 2011). Poprawa erekcji i ejakulacji może wymagać do 6 miesięcy leczenia (Saad i wsp., 2011). Poprawa jakości życia, a także na samopoczucie, może stać się zauważalne w ciągu 1 miesiąca, ale osiągnięcie maksymalnego efektu może zająć więcej czasu (Saad i wsp., 2011).

6.2. Poziom testosteronu

Nie ma jeszcze wystarczających danych, aby zdefi niować optymalny poziom testosteronu w surowicy krwi w czasie stosowania TRT. Eksperci sugerują, że TRT powinna przywracać poziom testosteronu w surowicy do połowy prawidłowego zakresu dla odpowiedniej grupy wiekowej mężczyzn, co jest zazwyczaj wystarczające do złagodzenia objawów niedoboru tego hormonu. Optymalna kontrola poziomu testosteronu w surowicy zależy od zastosowanej postaci farmakologicznej testosteronu.

6.3. Gęstość kości

Gęstość mineralna kości (BMD, ang. bone mineral density) powinna być kontrolowana tylko u chorych, u których BMD było nieprawidłowe przed rozpoczęciem TRT. Wzrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym może być wykrywalny już po 6 miesiącach stosowania TRT i trwać przez 3 następne lata (Saad i wsp., 2011).

6.4. Hematokryt

Ważne jest, aby podczas pobierania próbki krwi do pomiaru hematokrytu stosować tylko minimalny ucisk żyły, lub nie stosowanie go wcale (McMullin i wsp., 2005). Podwyższony hematokryt jest najczęstszym efektem ubocznym TRT. Znaczenie kliniczne wysokiego hematokrytu jest niejasne, ale może on powodować nadmierną lepkość krwi i zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy (Holmegard i wsp., 2014). Pobudzający wpływ TRT na erytropoezę staje się widoczny po 3 miesiącach i osiąga maksimum po 12 miesiącach (Saad i wsp., 2011).

6.5. Gruczoł krokowy

Stosowanie TRT może powodować nieznaczne zwiększenie stężenia PSA we krwi i zwiększenie objętości gruczołu krokowego, osiągając plateau w 12. miesiącu leczenia (Saad i wsp., 2011). Wcześniejsze obawy, że TRT może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka gruczołu krokowego, zostały podważone przez wyniki licznych metaanaliz (Calof i wsp., 2005; Marks i wsp., 2006; Shabsigh i wsp., 2009; Fernandez -Balsells i wsp., 2010). Jednakże nie ma wystarczającej ilości danych z badań długoterminowych wskazujących, że stosowanie TRT jest pozbawione ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego. W związku z tym monitorowanie prostaty jest nadal zalecane. Pacjenci ze znacznym lub ciągłym wzrostem stężenia PSA powinni być badani w celu wykluczenia raka gruczołu krokowego.

6.6. Układ krążenia

Należy zachować ostrożność u mężczyzn z współistniejącymi chorobami układu krążenia. U mężczyzn cierpiących na przewlekłą niewydolność serca TRT może powodować zatrzymanie płynów i nasilenie objawów (Malkin i wsp., 2006; Pugh i wsp., 2004). Jeśli zostanie podjęta decyzja o leczeniu hipogonadyzmu u mężczyzn z przewlekłą niewydolnością serca, istotne jest, żeby pacjent był pod stałą opieką kliniczną, a pomiar poziomu testosteronu i hematokrytu odbywał się regularnie.

6.7. Wskazania odnośnie monitorowania chorych

BMD – gęstość mineralna kości; GR – stopień rekomendacji; LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego; PSA – antygen specyfi czny dla prostaty; TRT – terapia zastępcza testosteronem

7. Piśmiennictwo

Amanatkar H.R., Chibnall J.T., Seo B.W., Manepalli J.N., Grossberg G.T.: Impact of exogenous testosterone on mood: a systematic review and meta -analysis of randomized placebo -controlled trials. Ann Clin Psychiatry. 2014, 26 (1), 19–32.

Araujo A.B., Dixon J.M., Suarez E.A., Murad M.H., Guey L.T., Wittert G.A.: Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96 (10), 3007–3019.

Aversa A., Francomano D., Lenzi A.: Cardiometabolic complications after androgen deprivation therapy in a man with prostate cancer: eff ects of 3 years intermittent testosterone supplementation. Front Endocrinol (Lausanne). 2012, 3, 17, 1–4.

Baillargeon J., Urban R.J., Kuo Y.F., Ottenbacher K.J., Raji M.A., Du F. i wsp.: Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Th erapy. Ann Pharmacother. 2014, 48 (9), 1138–1144.

Basaria S., Coviello A.D., Travison T.G., Storer T.W., Farewell W.R., Jette A.M. i wsp.: Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010, 363 (2), 109–122.

Bassil N., Alkaade S., Morley J.E.: Th e benefi ts and risks of testosterone replacement therapy: a review. Th er Clin Risk Manag. 2009, 5 (3), 427–448.

Behre H.M., Nieschlag E., Partsch C.J., Wieacker P., Simoni M.: Diseases of the hypothalamus and the pituitary gland. W: Red. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag. Andrology: male reproductive health and dysfunction. Springer-Verlag, Berlin–Heidelberg, 2010, 169–192.

Bentvelsen F.M., McPhaul M.J., Wilson J.D., George F.W.: Th e androgen receptor of the urogenital tract of the fetal rat is regulated by androgen. Mol Cell Endocrinol. 1994, 105 (1), 21–26.

Bhasin S., Bremner W.J.: Clinical review 85: Emerging issues in androgen replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82 (1), 3–8.

Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J., Matsumoto A.M., Snyder P.J., Swerdloff R.S. i wsp.: Testosterone therapy in men with androgen defi ciency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 95 (6), 2536–2559.

Bhasin S., Pencina M., Jasuja G.K., Travison T.G., Coviello A., Orwoll E. i wsp.: Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chromatogra phy tandem mass spectrometry in a community -based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96 (8), 2430–2439.

Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R., Singh A.B., Bhasin D., Berman N. i wsp.: Testosterone dose -response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001, 281 (6), E1172–1181.

Boff etta P., Islami F., Vedanthan R., Pourshams A., Kamangar F., Khademi H. i wsp.: A U -shaped relationship between haematocrit and mortality in a large prospective cohort study. Int J Epidemiol. 2013, 42 (2), 601–615.

Bojesen A., Juul S., Gravholt C.H.: Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88 (2), 622–626. Bolona E.R., Uraga M.V., Haddad R.M., Tracz M.J., Sideras K., Kennedy C.C. i wsp.: Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta -analysis of randomized placebo -controlled trials. Mayo Clin Proc. 2007, 82 (1), 20–28.

Bremner W.J., Vitiello M.V., Prinz P.N.: Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab. 1983, 56 (6), 1278–1281.

Brinkmann A.O.: Molecular basis of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol. 2001, 179 (1 -2), 105–109.

Brinkmann A.O.: Molecular mechanisms of androgen action – a historical perspective. Methods Mol Biol. 2011, 776, 3–24.

Buchter D., Behre H.M., Kliesch S., Nieschlag E.: Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as eff ectivetreatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. Eur J Endocrinol. 1998, 139 (3), 298–303.

Buvat J., Lemaire A.: Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical signifi cance and cost -eff ective strategy. J Urol. 1997, 158 (5), 1764–1767.

Calof O.M., Singh A.B., Lee M.L., Kenny A.M., Urban R.J., Trenover J.L. i wsp.: Adverse events associated with testosterone replacement in middle -aged and older men: a meta -analysis of randomized, placebo -controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005, 60 (11), 1451–1457.

Caminiti G., Volterrani M., Iellamo F., Marazzi G., Massaro R., Miceli M i wsp.: Eff ect of long -acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and barorefl ex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a doubleblind, placebo -controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol. 2009, 54 (10), 919–927.

Canale D., Caglieresi C., Moschini C., Liberati C.D., Macchia E., Pinchera A. i wsp.: Androgen receptor polymorphism (CAG repeats) and androgenicity. Clin Endocrinol (Oxf). 2005, 63 (3), 356–361.

Comhaire F.H.: Andropause: hormone replacement therapy in the ageing male. Eur Urol. 2000, 38 (6), 655–662.

Cooper C.S., Perry P.J., Sparks A.E., MacIndoe J.H., Yates W.R., Williams R.D.: Eff ect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specifi c antigen levels in healthy young men. J Urol. 1998, 159 (2), 441–443.

Corona G., Isidori A.M., Buvat J., Aversa A., Rastrelli G., Hackett G. i wsp.: Testosterone supplementation and sexual function: a meta -analysis study. J Sex Med. 2014, 11 (6), 1577–1592.

Corona G., Maseroli E., Rastrelli G., Isidori A.M., Sforza A., Mannucci E. i wsp.: Cardiovascular risk associated with testosterone -boosting medications: a systematic review and meta -analysis. Expert Opin Drug Saf. 2014, 13 (10), 1327–1351.

Corona G., Rastrelli G., Monami M., Guay A., Buvat J., Sforza A. i wsp.: Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta- -analytic study. Eur J Endocrinol. 2011, 165 (5), 687–701.

Eberhard J., Ståhl O., Cwikiel M., Cavallin -Ståhl E., Giwercman Y., Salmonson E.C. i wsp.: Risk factors for post -treatment hypogonadism in testicular cancer patients. Eur J Endocrinol. 2008, 158 (4), 561–570.

FDA. Advisory committee industry briefi ng document. Testosterone therapy. Bone, reproductive and urologic drugs advisory committee and the drug safety and risk management advisory committee. 2014a

FDA. Briefi ng Information for the September 17, 2014b, Joint Meeting of the Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee [BRUDAC] and the Drug Safety and Risk Management [DSaRM] Advisory Committee Meeting. Fernandez -Balsells M.M., Murad M.H., Lane M., Lampropulos J.F., Albuquerque F., Mullan R.J. i wsp.: Clinical review 1: Adverse eff ects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta -analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95 (6), 2560–2575.

Finkle W.D., Greenland S., Ridgeway G.K., Adams J.L., Frasco M.A., Cook M.B. i wsp.: Increased risk of non -fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One. 2014, 9 (1), p. e85805. Gagnon D.R., Zhang T.J., Brand F.N., Kannel W.B.: Hematocrit and the risk of cardiovascular disease – the Framingham study: a 34 -year follow up. Am Heart J. 1994, 127 (3), 674–682.

Giltay E.J., Tishova Y.A., Mskhalaya G.J., Gooren L.J., Saad F. i wsp.: Eff ects of testosterone supplementation on depressive symptoms and sexual dysfunction in hypogonadal men with the metabolic syndrome. J Sex Med. 2010, 7 (7), 2572–2582.

Haddad R.M., Kennedy C.C., Caples S.M., Tracz M.J., Bolona E.R., Snideras K. i wsp.: Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta -analysis of randomized placebo -controlled trials. Mayo Clin Proc. 2007, 82 (1), 29–39.

Hall S.A., Esche G.R., Araujo A.B., Travison T.G., Clark R.V., Williams R.E. i wsp.: Correlates of low testosterone and symptomatic androgen defi ciency in a population -based sample. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93 (10), 3870–3877. Hanafy H.M.: Testosterone therapy and obstructive sleep apnea: is there a real connection? J Sex Med. 2007, 4 (5), 1241–1246.

Haring R., Volzke H., Steveling A., Krebs A., Felix S.B., Schofl C. et al.: Association of low testosterone levels with all -cause mortality by diff erent cut -off s from recent studies. Eur Heart J. 2010, 31 (12), 1494–1501.

Holmegard H.N., Nordestgaard B.G., Schnohr P., Tybjerg -Hansen A., Benn M.: Endogenous sex hormones and risk of venous thromboembolism in women and men. J Th romb Haemost. 2014, 12 (3), 297–305.

Huhtaniemi I., Alevizaki M.: Gonadotrophin resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006, 20 (4), 561–576.

Isidori A.M., Gianetta E., Greco E.A., Gianfrilli D., Bonifacio V., Isidori A. i wsp.: Eff ects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profi le in middle -aged men: a meta -analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005, 63 (3), 280–293.

Jockenhovel F., Vogel E., Kreutzer M., Reinhardt W., Lederbogen S., Reinwein D.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous testosterone implants in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf). 1996, 45 (1), 61–71. Johansen Taber K.A., Morisy L.R., Osbahr A.J., Dickinson B.D.: Male breast cancer: risk factors, diagnosis, and management. Oncol Rep. 2010, 24 (5), 1115–1120.

Jones T.H.: Testosterone defi ciency: a risk factor for cardiovascular disease? Trends Endocrinol Metab. 2010, 21 (8), 496–503.

Kaplan A.L., Trinh Q.D., Sun M., Carter S.C., Nguyen P.L., Shih Y.C. i wsp.: Testosterone replacement therapy following the diagnosis of prostate cancer: outcomes and utilization trends. J Sex Med. 2014, 11 (4), 1063–1070. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones T.H.: Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2006, 154 (6), 899–906.

Kaufman J.M., Graydon R.J.: Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol. 2004, 172 (3), 920–922.

Kaufman J.M., Vermeulan A.: Th e decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev. 2005, 26 (6), 833–876.

Kelleher S., Conway A.J., Handelsman D.J.: Infl uence of implantation site and track geometry on the extrusion rate and pharmacology of testosterone implants. Clin Endocrinol (Oxf). 2001, 55 (4), 531–536.

Lakshman K.M., Basaria S.: Safety and effi cacy of testosterone gel in the treatment of male hypogonadism. Clin Interv Aging. 2009, 4, 397–412.

Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M., Nieschlag E.: Klinefelter’s syndrome. Lancet. 2004, 364 (9430), 273–283.

Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D., Asif S., Jones T.H., Channer K.S.: Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart. 2010, 96 (22), 1821–1825.

Malkin C.J., Pugh P.J., West J.N., van Beek E.J., Jones T.H., Channer K.S.: Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double- -blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J. 2006, 27 (1), 57–64.

Marks L.S., Mazer N.A., Mostaghel E., Hess D.L., Dorey F.J., Epstein J.I. i wsp.: Eff ect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late -onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006, 296 (19), 2351–2361.

McLachlan R.I., O’Donnell L., Meachem S.J., Stanton P.G., de Kretser D.M., Pratis K. i wsp.: Hormonal regulation of spermatogenesis in primates and man: insights for development of the male hormonal contraceptive. J Androl. 2002, 23 (2), 149–162.

McMullin M.F., Bareford D., Campbell P., Green A.R., Harrison C., Hunt B. i wsp.: Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/ erythrocytosis. Br J Haematol. 2005, 130 (2), 174–195

Medras M., Filus A., Jozkow P., Winowski J., Sicinska -Werner T.: Breast cancer and long -term hormonal treatment of male hypogonadism. Breast Cancer Res Treat. 2006, 96 (3), 263–265.

Moon du G., Park M.G., Lee S.W., Park K., Kim S.W., Park N.C. i wsp.: Th e effi cacy and safety of testosterone undecanoate [Nebido[[R]] in testosterone defi ciency syndrome in Korean: a multicenter prospective study. J Sex Med. 2010, 7 (6), 2253–2260.

Moore C., Huebler D., Zimmermann T., Heinemann L.A., Saad F., Th ai D.M.: Th e Aging Males’ Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen defi ciency. Eur Urol. 2004, 46 (1), 80–87.

Morgentaler A.: Testosterone, cardiovascular risk, and hormonophobia. J Sex Med. 2014, 11 (6), 1362–1366.

Morgentaler A.: Testosterone therapy in men with prostate cancer: scientifi c and ethical considerations. J Urol. 2009, 181 (3), 972–979.

Morgentaler A., Morales A.: Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone? J Urol. 2010, 184 (4), 1257–1260.

Morley J.E., Charlton E., Patrick P., Kaiser F.E., Cadeau P., McReady D. i wsp.: Validation of a screening questionnaire for androgen defi ciency in aging males. Metabolism. 2000, 49 (9), 1239–1242.

Muraleedharan V., Jones T.H.: Testosterone and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 2014, 81 (4), 477–487.

Muraleedharan V., Marsh H., Kapoor D., Channer K.S., Jones T.H.: Testosterone defi ciency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2013, 169 (6), 725–733.

Muram D., Baygani S.: Comparability of single measurements of serum testosterone to the 24 -hour C(avg) in patients using testosterone 2% solution. J Sex Med. 2014, 11 (11), 2826–2829.

Muram D., Melby T., Alles Kingshill E.: Skin reactions in a phase 3 study of a testosterone topical solution applied to the axilla in hypogonadal men. Curr Med Res Opin. 2012, 28 (5), 761–766.

Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.): Andrology: male reproductive health and dysfunction. Springer -Verlag, Berlin Heidelberg 2010.

Nieschlag E., Behre H.M.: Testosterone: action, defi ciency, substitution. Cambridge University Press, Cambridge 2004.

Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M., Gooren L.J., Kaufman J.M., Legros J.J. i wsp.: Investigation, treatment and monitoring of late -onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Eur Urol. 2005, 48 (1), 1–4. Nord C., Bjøro T., Ellingsen D., Mykletun A., Dahl O., Klepp O. i wsp.: Gonadal hormones in long -term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer. Eur Urol. 2003, 44 (3), 322–328.

Ohlsson C., Barrett -Connor E., Bhasin S., Orwoll E., Labrie F., Karlsson M.K. i wsp.: High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men. Th e MrOS (Osteoporotic Fractures in Men) study in Sweden. J Am Coll Cardiol. 2011, 58 (16), 1674–1681.

Parker K.L., Schimmer B.P., Schedl A.: Genes essential for early events in gonadal development. Cell Mol Life Sci. 1999, 55 (6 -7), 831–838.

Parsons J.K., Carter H.B., Platz E.A., Wright E.J., Landis P., Metter E.J.: Serum testosterone and the risk of prostate cancer: potential implications for testosterone therapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005, 14 (9), 2257–2260.

Pitteloud N., Durrani S., Raivio T., Sykiotis G.P.: Complex genetics in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Front Horm Res. 2010, 39, 142–153.

Pugh P.J., Jones R.D., West J.N., Jones T.H., Channer K.S.: Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart. 2004, 90 (4), 446–447.

Puhse G., Secker A., Kemper S., Hertle L., Kliesch S.: Testosterone defi ciency in testicular germ -cell cancer patients is not infl uenced by oncological treatment. Int J Androl. 2011, 34 (5 Pt 2), e351–357.

Rajender S., Singh L., Th angaraj K.: Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene. Asian J Androl. 2007, 9 (2), 147–179.

de Ronde W., de Jong F.H.: Aromatase inhibitors in men: eff ects and therapeutic options. Reprod Biol Endocrinol. 2011, 9, 93. Rosner W., Auchus R.J., Azziz R., Sluss P.M., Raff H.: Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92 (2), 405–413.

Rosner W., Vesper H.: Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95 (10), 4542–4548.

Saad F., Aversa A., Isidori A.M., Zafalon L., Zitzmann M., Gooren L. i wsp.: Onset of eff ects of testosterone treatment and time span until maximum eff ects are achieved. Eur J Endocrinol. 2011, 165 (5), 675–685.

Saad F., Haider A., Doros G., Traish A.: Long -term treatment of hypogonadal men with testosterone produces substantial and sustained weight loss. Obesity (Silver Spring). 2013, 21 (10), 1975–1981.

Salehian B., Wang C., Alexander G., Davidson T., McDonald V., Berman N. i wsp.: Pharmacokinetics, bioeffi cacy, and safety of sublingual testosterone cyclodextrin in hypogonadal men: comparison to testosterone enanthate – a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80 (12), 3567–3575.

Sarosdy M.F.: Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early prostate cancer with brachytherapy. Cancer. 2007, 109 (3), 536–541.

Sedlmeyer I.L., Hirschhorn J.N., Palmert M.R.: Pedigree analysis of constitutional delay of growth and maturation: determination of familial aggregation and inheritance patterns. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87 (12), 5581–5586.

Severi G., Morris H.A., MacInnis R.J., English D.R., Tilley W., Hooper J.L. i wsp.: Circulating steroid hormones and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006, 15 (1), 86–91.

Shabsigh R., Crawford E.D., Nehra A., Slawin K.M.: Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review. Int J Impot Res. 2009, 21 (1), 9–23.

Shores M.M., Smith N.L., Forsberg C.W., Anawalt B.D., Matsumoto A.M.: Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97 (6), 2050–2058.

Singh J., O’Neill C., Handelsman D.J.: Induction of spermatogenesis by androgens in gonadotropin -defi cient (hpg) mice. Endocrinology. 1995, 136 (12), 5311–5321.

Smith K.W., Feldman H.A., McKinlay J.B.: Construction and fi eld validation of a self -administered screener for testosterone defi ciency (hypogonadism) in ageing men. Clin Endocrinol (Oxf). 2000, 53 (6), 703–711.

Soisson V., Brailly -Tabard S., Helmer C., Rouaud O., Ancelin M.L., Zerhouni C. i wsp.: A J -shaped association between plasma testosterone and risk of ischemic arterial event in elderly men: the French 3C cohort study. Maturitas. 2013, 75 (3), 282–288.

Stattin P., Lumme S., Tenkanen L., Alfthan H., Jellum E., Hallmans G. i wsp.: High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer. 2004, 108 (3), 418–424.

Storer T.W., Woodhouse L., Magliano L., Singh A.B., Dzekov C., Dzekov J. i wsp.: Changes in muscle mass, muscle strength, and power but not physical function are related to testosterone dose in healthy older men. J Am Geriatr Soc. 2008, 56 (11), 1991–1999.

Sun Y.T., Irby D.C., Robertson D.M., de Kretser D.M.: Th e eff ects of exogenously administered testosterone on spermatogenesis in intact and hypophysectomized rats. Endocrinology. 1989, 125 (2), 1000–1010.

Swerdloff R.S., Wang C.: Transdermal androgens: pharmacology and applicability to hypogonadal elderly men. J Endocrinol Invest. 2005, 28 (3 Suppl), 112–116.

Sykiotis G.P., Hoang X.H., Avbelj M., Hayes F.J., Th ambundit A., Dwyer A. i wsp.: Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95 (6), 3019–3027.

Tracz M.J., Sideras K., Bolona E.R., Haddad R.M., Kennedy C.C., Uraga M.V. i wsp.: Testosterone use in men and its eff ects on bone health. A systematic review and meta -analysis of randomized placebo -controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91 (6), 2011–2016.

Traggiai C., Starhope R.: Delayed puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002, 16 (1), 139–151.

Traish A.M., Haider A., Doros G., Saad F.: Long -term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates elements of the metabolic syndrome: an observational, long -term registry study. Int J Clin Pract. 2014, 68 (3), 314–329.

Tuttelmann F., Gromoll J.: Novel genetic aspects of Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010, 16 (6), 386–395.

Vesper H.W., Bhasin S., Wang C., Tai S.S., Dodge L.A., Singh R.J. i wsp.: Interlaboratory comparison study of serum total testosterone (corrected) measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids. 2009, 74 (6), 498–503.

Vigen R., O’Donnell C.I., Baron A.E., Grunwald G.K., Maddox T.M., Bradley S.M. i wsp.: Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013, 310 (17), 1829–1836.

Wang C., Catlin D.H., Demers L.M., Starcevic B., Swerdloff R.S.: Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography -tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89 (2), 534–543.

Wang C., Harnett M., Dobs A.S., Swerdloff R.S.: Pharmacokinetics and safety of long -acting testosterone undecanoate injections in hypogonadal men: an 84 -week phase III clinical trial. J Androl. 2010, 31 (5), 457–465. Wang C., Ilani N., Arver S., McLachlan R.I., Soulis T., Watkinson A.: Effi cacy and safety of the 2% formulation of testosterone topical solution applied to the axillae in androgen -defi cient men. Clin Endocrinol (Oxf). 2011, 75 (6), 836–843.

Wang C., Nieschlag E., Swerdloff F., Behre H.M., Hellstrom W.J., Gooren L.J. i wsp.: Investigation, treatment, and monitoring of late -onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. Eur Urol. 2009, 55 (1), 121–130.

Wang C., Swerdloff R., Kipnes M., Matsumoto A.M., Dobs A.S., Cunningham G. i wsp.: New testosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosterone levels: pharmacokinetics study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89 (8), 3821–3829.

Weinbauer G.F., Nieschlag E.: Gonadotrophin -releasing hormone analogue- -induced manipulation of testicular function in the monkey. Hum Reprod. 1993, Suppl 2, 45–50.

Wu F.C., Tajar A., Beynon J.M., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D. i wsp.: Identifi cation of late -onset hypogonadism in middle -aged and elderly men. N Engl J Med. 2010, 363 (2), 123–135.

Wu F.C., Tajar A., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D., O’Neill T.W. i wsp.: Hypothalamic -pituitary -testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifi able risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93 (7), 2737–2745.

Yassin A.A., Saad F., Traish A.: Testosterone undecanoate restores erectile function in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports. J Sex Med. 2006, 3 (4), 727–735.

Yeap B.B., Alfonso H., Chubb S.A., Handelsman D.J., Hankey G.J., Almeida O.P. i wsp.: In older men an optimal plasma testosterone is associated with reduced all -cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels do not predict mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99 (1), E9–18.

Zitzmann M.: Mechanisms of disease: pharmacogenetics of testosterone therapy in hypogonadal men. Nat Clin Pract Urol. 2007, 4 (3), 161–166. Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E.: Association of specifi c symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91 (11), 4335–4343.

Zitzmann M., Weckesser M., Schober O., Nieschlag E.: Changes in cerebral glucose metabolism and visuospatial capability in hypogonadal males under testosterone substitution therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001, 109 (5), 302–304.

8. Konflikt interesów

Wszyscy członkowie Panelu Ekspertów EAU opracowującego „Rekomendacje dotyczące męskiego hipogonadyzmu” dostarczyli oświadczenia na temat wszystkich relacji, które mogłyby być odebrane jako konfl ikt interesów. Informacja ta jest ofi cjalnie dostępna na stronie internetowej EAU. Przygotowanie rekomendacji było fi nansowane przez EAU. Nie były zaangażowane żadne zewnętrzne środki fi nansowania i wsparcia. Europejskie Towarzystwo Urologiczne jest organizacją non -profi t, a fi nansowanie zostało ograniczone do wydatków na działalność administracyjną, koszty podróży i spotkań. Nie opłacano honorariów ani innych wydatków.