Tom 3 • Numer 2 • Grudzień 2016
Volumin 3 • Number 2 • December 2016

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:
dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin

Zastępca redaktora naczelnego:
prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź

Redaktor pomocniczy:
dr n. med. Kamil Gill, Szczecin

Sekretarz redakcji:
dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin

Skarbnik redakcji:
dr hab. n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:
dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark
) dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa

Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl

Projekt graficzny:
Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer

Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski

Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill

Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

SPIS TREŚCI

O czasopiśmie / About Journal 4

Artykuły poglądowe / Review

Elżbieta Oszukowska, Renata Walczak-Jędrzejowska, Katarzyna Marchlewska, Marek Lipiński, Waldemar Różański, Jolanta Słowikowska-Hilczer Niedrożność dróg wyprowadzających plemniki jako przyczyna niepłodności u mężczyzn Obturation of seminal ducts as a cause of male infertility 6

Rekomendacje medyczne Medical recommendation – Jolanta Słowikowska-Hilczer 16

A. Jungwirth (Przewodniczący), T. Diemer, G.R Dohle, B. A. Giwercman, Z. Kopa, C. Krausz, H. Tournaye Rekomendacje dotyczące postępowania w męskiej niepłodności Guidelines on Male Infertility Tłumaczenie i przygotowanie wersji polskiej Translation and elaboration of Polish version: Piotr Świniarski, Jan Karol Wolski, Jolanta Słowikowska-Hilczer 17

Sprawozdanie i streszczenia wykładów z Konferencji Polskiego Towarzystwa Andrologicznego – 18. Dzień Andrologiczny 55

Report and abstracts of lectures from Symposium of scientific training of the Polish Society of Andrology – 18th Day of Andrology 69

Konferencja Polskiego Towarzystwa Andrologicznego – 19. Dzień Andrologiczny Symposium of scientific training of the Polish Society of Andrology – 19th Day of Andrology 86

Instrukcje dla autorów / Instructions for authors 87

Recenzenci prac opublikowanych w 2016 r. / Reviewers in 2016 93

O CZASOPIŚMIE

Wersja elektroniczna czasopisma jest wersją pierwotną. Informacje zawarte w czasopiśmie są udostępniane na zasadzie Open Access – dostęp do informacji naukowej jest bezpłatny i nieograniczony. The electronic version of the journal is a original version. Access to scientific information published in the journal is free and unlimited (Open Access).

Zaburzenia męskiego układu płciowego dotyczą osób w różnym wieku i w większości przypadków prowadzą do niepłodności, która nabrała już rangi choroby cywilizacyjnej. Najczęściej identyfikowanymi nieprawidłowościami są hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, wady rozwojowe narządów płciowych, nowotwory jąder i prostaty. Ze względu na specyficzne i coraz bardziej zanieczyszczone środowisko antropogeniczne dotyczą one głównie społeczeństw rozwiniętych, w tym również Polski, i stanowią istotny oraz narastający problem medyczny, społeczny, demograficzny, a także zdrowia publicznego. Nauka, która zajmuje się fizjologią i zaburzeniami męskiego układu płciowego w aspekcie nauk podstawowych i klinicznych, to andrologia. Ponieważ jest to młoda dziedzina nauki, jeszcze do niedawna niezadowalający stan wiedzy ograniczał możliwości diagnostyki oraz leczenia zaburzeń męskiego układu płciowego. Jednak w ostatnich latach obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii, szczególnie molekularnej, spowodowany wprowadzeniem nowych metod badawczych z zakresu biochemii, biologii i genetyki molekularnej. Andrologia staje się dziedziną interdyscyplinarną integrującą wiedzę z różnych dyscyplin medycznych i naukowych. Informacje związane z tymi zagadnieniami z trudem docierają do lekarzy i osób zainteresowanych w naszym kraju, ponieważ jest niewiele literatury w języku polskim, a wykłady wygłaszane podczas konferencji nie zawsze wyczerpująco wyjaśniają wątpliwości dotyczące m.in. postępowania diagnostycznego, terapeutycznego, rekomendacji czy też proponowanych algorytmów. Stąd też potrzeba stworzenia czasopisma prezentującego wiedzę andrologiczną lekarzom różnych specjalności, diagnostom laboratoryjnym i przedstawicielom nauk podstawowych. Czasopismo „Postępy Andrologii Online” powstało z inicjatywy Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, które zainteresowane jest integracją środowiska osób zajmujących się różnymi aspektami męskiego układu płciowego, uzupełnieniem i poszerzeniem ich wiedzy, a także poprawą opieki zdrowotnej nad mężczyznami w naszym kraju. Celem czasopisma jest: 1) dostarczenie istotnych informacji na temat fizjologii i patologii męskiego układu płciowego, 2) propagowanie praktycznej wiedzy andrologicznej kierowanej do szerokich kręgów odbiorców, 3) wymiana poglądów i opinii na temat zagadnień klinicznych oraz wyników badań doświadczalnych oraz 4) przekazywanie informacji dotyczących konferencji i kursów o tematyce andrologicznej. Proponowana tematyka czasopisma to: 1) andrologia kliniczna z uwzględnieniem etiopatogenezy, diagnostyki i leczenia m.in. zaburzeń rozwojowych, niepłodności i procesów starzenia mężczyzn, 2) nowatorskie metody diagnostyczne, 3) andrologia doświadczalna rozwijająca się w oparciu o nauki podstawowe oraz 4) inne interdyscyplinarne tematy związane z dziedziną andrologii. Czasopismo kierowane jest do lekarzy specjalności bezpośrednio lub pośrednio związanych z andrologią, m.in. urologów, endokrynologów, ginekologów, pediatrów, ale także do lekarzy rodzinnych spotykających się z coraz częstszym problemem niepłodności partnerskiej i problemami starzejących się mężczyzn. Ponadto naszą intencją jest zdobycie zainteresowania diagnostów laboratoryjnych odgrywających istotną rolę w prawidłowym postępowaniu terapeutycznym opartym na szerokim panelu testów i badań, których wdrożenie wciąż wymaga odpowiednich i wyczerpujących szkoleń z diagnostyki andrologicznej, w tym seminologicznej. Mamy nadzieję, że nasze czasopismo wzbudzi również zainteresowanie biologów zajmujących się czynnością męskiego układu płciowego w ramach nauk podstawowych, a także lekarzy weterynarii oraz innych osób, które znajdą informacje poszerzające ich wiedzę i kształtujące opinię z zakresu szeroko pojętych nauk andrologicznych. Zachęcamy Państwa do publikowania prac oryginalnych, kazuistycznych i krótkich komunikatów, jak również prac poglądowych, opracowanych w kondensacyjnej, dydaktycznej i przystępnej formie. W pracach tych autorzy powinni przedstawiać aktualny stan wiedzy światowej oraz swoje opinie. Chcemy, aby czasopismo spełniało rolę informatora i przewodnika w dziedzinie andrologii oraz stanowiło forum dyskusyjne. Ponadto, zapraszamy do publikowania artykułów będących tłumaczeniem publikacji ukazujących się w języku angielskim, które przedstawiają istotne postępy w andrologii. http://www.postepyandrologii.pl

Małgorzata Piasecka
redaktor naczelny
Jolanta Słowikowska-Hilczer
przewodnicząca
Polskiego Towarzystwa Andrologicznego

NIEDROŻNOŚĆ DRÓG WYPROWADZAJĄCYCH PLEMNIKI JAKO PRZYCZYNA NIEPŁODNOŚCI U MĘŻCZYZN

Elżbieta Oszukowska1,2, Renata Walczak-Jędrzejowska3, Katarzyna Marchlewska3,
Marek Lipiński1, Waldemar Różański1, Jolanta Słowikowska-Hilczer3

1Oddział Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej, II Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi, 2Poradnia Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytecki Szpital im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi, 3Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Autor do korespondencji/corresponding author: Elżbieta Oszukowska, Oddział Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej, II Klinika Urologii Uniwersytetu medycznego w Łodzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika, 93–513 Łódź, ul. Pabianicka 62, tel. 42 689 52 11, e.oszukowska@tlen.pl

Otrzymano/received: 12.10.2016 r. Zaakceptowano/accepted: 08.12.2016 r.

Elżbieta Oszukowska – dr n. med., absolwentka Akademii Medycznej w Łodzi, lekarz, specjalista urolog Fellow of the European Board of Urology (FEBU) i androlog kliniczny certyfikowany przez Europejską Akademię Andrologii (EAA, ang. European Academy of Andrology) i Polskie Towarzystwo Andrologiczne (PTA). Lekarz Oddziału Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej, II Kliniki Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. M. Kopernika w Łodzi oraz Poradni Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersyteckiego Szpitala im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi. Członek zespołu Polskiego Centrum Kształcenia Klinicznego EAA w Łodzi. Współwykonawca polskich i europejskich projektów badawczych. Pierwszy autor i współautor 40 publikacji naukowych. Członek PTA, Międzynarodowego Towarzystwa Andrologicznego (ISA, ang. International Society of Andrology), EAA, Polskiego Towarzystwa Urologicznego oraz Komisji Andrologii Komitetu Biologii Rozrodu Polskiej Akademii Nauk. Praca zawodowa i naukowa autorki związana jest z badaniami nad spermatogenezą i płodnością męską.

Elżbieta Oszukowska – MD, PhD, graduated fom the Medical University in Lodz, is the specialist in urology, Fellow of the European Board of Urology (EEBU) and clinical andrologist certified by the European Academy of Andrology (EAA) and the Polish Society of Andrology. Works in Department of General, Oncologic and Functional Urology, II Clinic of Urology Medical University in Łodz, Nicolaus Copernicus Hospital in Lodz and the Outpatient Clinic of Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital – Military Memorial Medical Academy – Central Veterans’ Hospital in Lodz. Member of the Polish Society of Andrology, the International Society of Andrology (ISA), the EAA, Polish Society of Urology and Commission of Andrology in the Reproductive Biology Sciences Committee of the Polish Academy of Science. Her professional and scientific work is associated with research on spermatogenesis and male fertility
Streszczenie

Obustronna, całkowita niedrożność dróg wyprowadzających nasienie jest jedną z przyczyn azoospermii i niepłodności mężczyzny. U mężczyzn z niedrożnością jednostronną płodność może być niezaburzona lub mocno upośledzona z powodu znacznie obniżonej liczby plemników w nasieniu. Przyczyny niedrożności dróg wyprowadzających nasienie mogą mieć podłoże genetyczne (mukowiscydoza, aplazja nasieniowodów), wrodzone (zaburzenia rozwojowe gruczołu krokowego) lub nabyte (zmiany pozapalne w najądrzach, gruczole krokowym, wazektomia, plastyka przepuklin pachwinowych). W diagnostyce niedrożności dróg wyprowadzających nasienie wykorzystuje się ogólne badanie nasienia, badania biochemiczne plazmy nasienia (stężenie fruktozy, kwasu cytrynowego, aktywność obojętnej α-glukozydazy), diagnostykę genetyczną, obrazową oraz diagnostykę infekcji. Leczenie w zależności od przyczyny może polegać na wykorzystaniu technik rozrodu wspomaganego, chirurgicznego odtworzenia ciągłości dróg nasiennych lub terapii infekcji. Słowa kluczowe: płodność, nasienie, niepłodność męska, niedrożność dróg wyprowadzających nasienie, zapalenie gruczołu krokowego

Abstract

Bilateral seminal duct obstruction leads to azoospermia and male infertility. In men with unilateral obstruction fertility may be unaffected or may be heavy impaired because of a reduced sperm cells number in the semen. Causes of seminal ducts obstruction may be genetic (cystic fibrosis, aplasia of the vas deferens), congenital (malformations of the prostate gland) or acquired (post inflammatory changes in the epididymis, prostate, vasectomy, inguinal hernia repair). Diagnosis of duct obstruction is made after semen analysis, seminal plasma biochemical tests (fructose and citric acid concentration, neutral α‑glucosidase activity), genetics test, imaging or diagnostics of infection. Obstruction treatment depends on the cause and may involve the use of assisted reproduction techniques, surgical restoration of ducts patency or infection therapy. Key words: fertility, semen, male infertility, seminal ducts obstruction, prostate inflammation

Skróty / Abbreviations

CBAVD – wrodzony obustronny brak nasieniowodów (ang. congenital bilateral absence of the vas deferens), CF – zwłoknienie torbielowate – mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis), CFTR – gen odpowiedzialny za regulację przewodnictwa przezbłonowego w zwłóknieniu torbielowatym (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), CUAVD – wrodzony jednostronny brak nasieniowodu (ang. congenital unilateral absence of the vas deferens), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle-stimulating hormone), ICSI – wstrzyknięcie plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (ang. intracytoplasmic sperm injection), i.m. – domięśniowo (łac. intramuscularis), IL – interleukina (ang. interleukin), IVF – zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilization), MESA – mikrochirurgiczna aspiracja plemników z najądrzy (ang. microsurgical epididymal sperm aspiration), NAG – obojętna α‑glukozydaza (ang. neutral α‑glucosidase), PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy (ang. polymerase chain reaction), p.o. – doustnie (łac. per os), RFT – reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygen species), TESE – pobranie plemników z jąder (ang. testicular sperm extraction), TURED – przezcewkowa elektroresekcja przewodów wytryskowych (ang. transurethral resection of the ejaculatory ducts), USG – ultrasonografia (ang. ultrasonography), WHO – Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization) Niedrożności dróg wyprowadzających nasienie

Niepłodność pozajądrowa może być spowodowana obustronną, przejściową lub stałą niedrożnością dróg wyprowadzających nasienie, może mieć podłoże nabyte lub wrodzone (Behre i wsp., 2010). W niniejszej pracy przedstawiono etiologię niedrożności dróg wyprowadzających nasienie jako przyczyny niepłodności u mężczyzn wraz z postępowaniem diagnostycznym i terapeutycznym. Niedrożność może mieć charakter jedno- lub obustronny, wrodzony (np. aplazja nasieniowodów, zespół Younga) lub nabyty (zapalenie najądrza, pęcherzyków nasiennych, gruczołu krokowego). Niedrożność jatrogenna może być następstwem operacji (plastyka przepukliny pachwinowej, szczególnie w dzieciństwie), zabiegów endoskopowych w okolicy wzgórka nasiennego (przecięcie zastawki cewki tylnej), wazografii, zabiegów pozyskiwania plemników z najądrzy, czy przypadkowego przecięcia przewodu najądrza w czasie zabiegu wycięcia torbieli nasiennej. Obustronna wazektomia jest zabiegiem prowadzącym do zamierzonej obustronnej niedrożności dróg wyprowadzających nasienie w celu antykoncepcji ) (Engelmann i Gralla, 2010) (tabela 1.). Obraz kliniczny. Całkowita obustronna niedrożność dróg wyprowadzających nasienie prowadzi do azoospermii i niepłodności. Można ją podejrzewać u mężczyzny z azoospermią i prawidłową objętością jąder oraz prawidłowymi poziomami we krwi hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone) i inhibiny B (Andersson i wsp., 2004). Należy jednak pamiętać, że u mężczyzn z prawidłową objętością jąder i prawidłowymi poziomami FSH przyczyną azoospermii może być zatrzymanie spermatogenezy prowadzące do braku wytwarzania plemników. Niedrożność jednostronna może przebiegać bezobjawowo, gdy czynność plemnikotwórcza jądra i drożność Przyczyny niedrożności.png dróg wyprowadzających nasienie po stronie przeciwnej są prawidłowe. Natomiast częściowa obustronna niedrożność, w zależności od nasilenia, może manifestować się różnym nasileniem zmian w nasieniu aż do obecności pojedynczych plemników w nasieniu (łac. cryptozoospermia). Niedrożność przewodu najądrza i nasieniowodu nie wpływa na objętość ejakulatu. Natomiast niedrożność na poziomie przewodów wytryskowych zwykle łączy się z obniżeniem objętości ejakulatu (objętość <1,5 mL – łac. parvisemia). Zaburzenia struktury przewodów najądrzy (ścieńczenie lub stwardnienie) oraz aplazję nasieniowodów można rozpoznać podczas badania przedmiotowego. W badaniu ultrasonograficznym (USG, ang. ultrasonography) można uwidocznić zmiany torbielowate najądrzy (Isidori i Lenzi, 2008) , zaburzenia morfologiczne pęcherzyków nasiennych i niekiedy przewodów wytryskowych. W diagnostyce różnicowej duże znaczenie mają badania biochemiczne plazmy nasienia. Markerem czynności najądrzy jest obojętna α-glukozydaza (NAG, ang. neutral α-glucosidase), pęcherzyków nasiennych – fruktoza, gruczołu krokowego – kwas cytrynowy i cynk (Björndahl,2010). W przypadku obustronnej niedrożności dystalnej części najądrzy lub nasieniowodów stężenie NAG w nasieniu jest znacząco obniżone (norma >20 U/ejakulat), a stężenia fruktozy (norma ≥13 μmoL/ejakulat) i kwasu cytrynowego (norma ≥52 μmol/ejakulat) są w granicach wartości prawidłowych. W przypadku niedrożności przewodów wytryskowych znacząco obniżone będą stężenia zarówno NAG, jak i fruktozy, a stężenie kwasu cytrynowego będzie prawidłowe. Wyniki oznaczeń biochemicznych plazmy nasienia są zwykle niejednoznaczne w przypadkach częściowej lub jednostronnej niedrożności. Ostateczne rozpoznanie niedrożności dróg wyprowadzających nasienie można postawić u chorego z azoospermią po potwierdzeniu pełnej prawidłowej spermatogenezy w biopsji jądra

(Dohle i wsp., 2012). Mukowiscydoza

Mukowiscydoza – zwłóknienie torbielowate (CF, ang. cystic fibrosis) jest to najczęstsza autosomalna recesywna choroba populacji białej (częstość 1 : 3000) (O’Sullivan i Freedman, 2009) , a nosicielstwo mutacji występuje u około 4% populacji (Massie i Delatycki,2013). Mukowiscydoza spowodowana jest przez mutację w genie odpowiedzialnym za regulację przewodnictwa przezbłonowego (CFTR, ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen ten zbudowany jest z 230 000 par zasad, 27 eksonów i znajduje się w chromosomie 7 (7q31.2). Od czasu poznania jego dokładnej budowy w 1989 r. opisano ponad 2000 mutacji (http://www. genet.sickkids.on.ca). Gen CFTR koduje białko zbudowane z 1480 aminokwasów, które jest przezbłonowym kanałem jonów chlorkowych. W Europie środkowej najczęstszą mutacją prowadzącą do rozwoju mukowiscydozy jest mutacja pF508del, która odpowiada za ok. 70% przypadków choroby. Mutacja ta polega na utracie trzech par zasad, co powoduje brak w białku aminokwasu fenyloalaniny (Fraser-Pitt i O’Neil, 2015; Pizzo i wsp., 2014). Za pozostałe 10–15% przypadków choroby odpowiada ok. 10 innych mutacji (najczęściej R117H i W1282X) (Jalalirad i wsp., 2004; Kerem i wsp., 1997). Z powodu wielkości genu i różnorodności mutacji w rutynowej diagnostyce wykrywa się ok. 85% mutacji. W przypadkach szczególnych można dokonać sekwencjonowania całego genu. Niestety nie wykazano silnej korelacji pomiędzy genotypem a kliniczną manifestacją choroby (Kerem i Kerem, 1996). Prawdopodobnie inne geny modyfikują obraz kliniczny w mutacji CFTR. Białko kodowane przez gen CFTR jest obecne w największej ilości w nabłonku dróg oddechowych. W przypadku całkowitej dysfunkcji tego białka wydzielina produkowana przez nabłonek dróg oddechowych jest nadmiernie gęsta, co prowadzi do niedrożności oskrzelików i oskrzeli, nawracających ciężkich zakażeń bakteryjnych, postępującej dysfunkcji płuc oraz niewydolności prawokomorowej serca. Od nasilenia zaburzeń w układzie oddechowym i krążenia zależy długość przeżycia chorego. U 85% chorych jednocześnie występuje niewydolność trzustki. Smółkowa niedrożność jelit jest ciężkim objawem CF u noworodków (Fraser-Pitt i O’Neil, 2015). Obraz kliniczny. W mukowiscydozie wewnątrzmosznowy odcinek nasieniowodu jest zwykle nieobecny lub hipoplastyczny, pozbawiony światła, podobnie jak trzon i ogon najądrza. Głowa najądrza jest zwykle powiększona, może zawierać struktury torbielowate. Ponadto obserwuje się zaburzenia struktury pęcherzyków nasiennych, hipoplazję, poszerzenie, zmiany torbielowate. Zaburzona czynność pęcherzyków nasiennych prowadzi u wszystkich chorych mężczyzn z CF do występowania niskiej objętości nasienia. Jednak u niektórych chorych nie można jednoznacznie stwierdzić miejsca obturacji (Wilschanski i wsp., 1996). Większość chorych z CF ma prawidłowe jądra z niezaburzoną spermatogenezą. Zwykle są to chorzy z łagodnym przebiegiem choroby, bez niewydolności trzustki i z nieznacznymi zaburzeniami płucnymi. Na ogół chorzy ci są heterozygotami (de Braekeleer i Férec, 1996). Postępowanie diagnostyczne obejmuje badanie ogólne nasienia oraz oznaczenie w plazmie nasienia stężeń NAG i fruktozy. Obserwuje się niższą objętość nasienia, niższe pH i niższe stężenia fruktozy i NAG w ejakulacie oraz azoospermię. Aplazja nasieniowodu może być wykryta podczas badania przedmiotowego. W badaniu USG można stwierdzić zmiany w obrębie głowy i trzonu najądrza czy pęcherzyków nasiennych (Isidori i Lenzi, 2008). Prawidłowa spermatogeneza może być potwierdzona w badaniu histopatologicznym bioptatu z jądra. Biopsja jądra może być wykonana jako biopsja terapeutyczna z pozyskiwaniem i zamrażaniem plemników do procedur zapłodnienia pozaustrojowego IVF (ang. in vitro fertilization) po uprzedniej diagnostyce genetycznej partnerki. Leczenie. Bardziej skuteczne metody leczenia i opieki nad chorymi z CF spowodowały wydłużenie średniego czasu przeżycia. Obecnie w Europie średni czas przeżycia chorych wynosi ok. 30 lat, dlatego większy odsetek chorych osiąga dojrzałość płciową i wykazuje chęć posiadania potomstwa. Mukowiscydoza jest chorobą autosomalną recesywną i może pojawić się u potomstwa, gdy partnerka jest heterozygotą (tj. zdrowym nosicielem mutacji). W populacji białej bezobjawowe nosicielstwo mutacji CFTR zdarza się często, wynosi ok. 4% (Massie i Delatycki, 2013) i dlatego konieczna jest diagnostyka genetyczna partnerki przed przystąpieniem pary do programu IVF. Jeżeli u kobiety nie wykryto mutacji i w rodzinie nie ma przypadków mukowiscydozy, to ryzyko pojawienia się tej choroby u dziecka wynosi ok. 0,5%. Ryzyko to można określić precyzyjnie po wykonaniu pełnego sekwencjonowania genu CFTR. W przypadku gdy u partnerki obecna jest mutacja CFTR, to ryzyko pojawienia się mukowiscydozy u potomstwa wzrasta do 50% 1. Niepłodna para obciążona mutacją w genie CFTR przed rozpoczęciem leczenia niepłodności powinna zostać skonsultowana przez lekarza genetyka wraz z rozważeniem wskazań do wykonania badań prenatalnych. Trudną sytuacją jest żądanie przez niepłodną parę leczenia niepłodności pomimo wysokiego ryzyka pojawienia się u potomstwa mukowiscydozy (Meschede i wsp., 1997b; Popli i Stewart, 2007). Lekarz zobowiązany jest do przedstawienia i wyjaśnienia ciężkich następstw choroby dziedzicznej u potomstwa.

Wrodzony brak nasieniowodów

Wrodzony obustronny brak nasieniowodów (CBAVD, ang. congenital bilateral absence of the vas deferens) występuje u chorych z poronnymi postaciami CF i rzadziej występującymi mutacjami. Wykazano także, że polimorfizm w intronie 8 genu CFTR (IVS8-5T) jest przyczyną CBAVD w 13–44% przypadków. Polimorfizm ten polega na obecności 5, 7 lub 9 reszt tymidynowych, opisywany jest jako 5T, 7T lub 9T. Występowanie wariantu 7T lub 9T jest neutralne, natomiast wariant 5T jest przyczyną utraty exonu 9 w nici mRNA (Rave-Harel i wsp., 1997). Prowadzi to do zmian konformacyjnych i powstania nieprawidłowego funkcjonalnie białka. Ponadto znaczenie takiego polimorfizmu jest „tkankowo” zależne i może wywierać negatywny wpływ tylko w przewodzie najądrza i nasieniowodzie. Penetracja 5T zależy dodatkowo od polimorfizmu innego odcinka genu CFTR – powtórzeń TG, których zwykle jest od 8 do 13. Wykazano, że u mężczyzn z CBAVD i obecnością 5T częściej występuje większa liczba powtórzeń TG (TG12 lub TG13) niż u zdrowych (Disset i wsp., 2005; Yu i wsp., 2012). Współwystępowanie 5T z 12 lub 13 powtórzeniami TG zwiększa ryzyko rozwoju CBAVD. Dlatego coraz częściej 5T uważane jest za „słabą” mutację, a nie za polimorfizm 2. Oznaczanie tej mutacji powinno być zawsze wykonane w rutynowej diagnostyce genetycznej. Chorzy z pełnoobjawową CF zwykle są nosicielami dwu „ciężkich” mutacji, natomiast chorzy z CBAVD zwykle są hetrozygotami, tj. nosicielami „ciężkiej” i „lekkiej”. W grupie mężczyzn z CBAVD u 75% wykazano występowanie dwóch mutacji (w tym 5T), a u pozostałych 15% stwierdzono tylko 5T (Dörk i wsp., 1997;). (Yu i wsp., 2012).). Jednak w rutynowej diagnostyce genetycznej częstość wykrywania mutacji jest niższa. U ok. 10–20% chorych z CBAVD nie znajduje się żadnej zmiany w genie CFTR (Rave-Harel i wsp., 1995;). (de Braekeleer i Férec, 1996). Współwystępowanie zaburzeń rozwoju nerek (jednostronny niedorozwój, ektopowe .................................................................................................................................................................... 1 Dziedziczenie wg praw Mendla; mężczyzna chory (homozygota recesywna), kobieta zdrowa nosicielka (heterozygota); stosunek fenotypów w pokoleniu F1 1:1: dwoje osobników zdrowych, którzy są nosicielami – heterozygoty) i dwoje osobników chorych, którzy są homozygotami recesywnymi (przyp. red.) 2 Polimorfizm ma miejsce wtedy, gdy częstość występowania wariantu genu w populacji wynosi ponad 1% (Karki i wsp.,). Med Genom, 2015, 8:37. doi: 10.1186/s12920- 015- 0115) (przyp. red.) 10 POS T ĘP Y ANDROLOGI I ONL INE , 2016 , 3 (2) położenie, nerka podkowiasta) nie zwiększa ryzyka nosicielstwa mutacji w genie CFTR. Reasumując, CBAVD jest chorobą o heterogennej etiologii i może wystąpić jako izolowane zaburzenie lub jako jeden z objawów w przebiegu mukowiscydozy. Obraz kliniczny. U mężczyzn z CBAVD zaburzenia anatomiczne i parametry nasienia są podobne jak u mężczyzn z CF. Obserwuje się niższą objętość nasienia, niższe pH i niższe stężenia fruktozy i NAG w ejakulacie oraz azoospermię. U ok. połowy chorych mężczyzn objawy ze strony górnych dróg oddechowych (przewlekłe zapalenia oskrzeli, zatok bocznych nosa, zapalenia płuc w dzieciństwie) nie są nasilone i mają stabilny charakter. Leczenie. Spermatogeneza u chorych z CBAVD jest zwykle prawidłowa. Zakwalifikowanie chorego do pobrania plemników z jądra lub najądrza i technik rozrodu wspomaganego musi być poprzedzone badaniami genetycznymi pary w celu oceny ryzyka wystąpienia mukowiscydozy u potomstwa. Paradoksalnie bardzo trudną jest sytuacja, gdy u mężczyzny z CBAVD nie wykryto żadnej mutacji, a partnerka jest nosicielką mutacji. Wówczas ryzyko rozwoju mukowiscydozy u potomstwa nadal jest wysokie, gdyż mężczyzna prawdopodobnie jest nosicielem mutacji, która nie została wykryta. Większość laboratoriów europejskich wykonuje badanie jedynie 30–50 najczęstszych mutacji CFTR powodujących mukowiscydozę. Niestety w Polsce w warunkach komercyjnych zwykle badane są jedynie 1–2 „najcięższe” mutacje z najczęściej występujących (delta F508, R117H, W1282X), co nie wyjaśnia przyczyny CBAVD, a chorych utwierdza w przekonaniu o braku nosicielstwa mutacji i pełnym zdrowiu. Natomiast konieczne wydaje się oprócz badania najcięższych mutacji, także badanie polimorfizmu 5T/7T/9T oraz liczby powtórzeń TG.

Jednostronny brak nasieniowodu

Wrodzony jednostronny brak nasieniowodu (CUAVD, ang. congenital unilateral absence of the vas deferens) zwykle nie powoduje niepłodności i większość chorych nie zgłasza się z tego powodu do lekarza. Przeważnie w CUAVD dochodzi do jednostronnej aplazji części wewnątrzmosznowej nasieniowodu i rozpoznanie może być przypadkowo postawione w czasie wykonywania wazektomii. U mężczyzn z CUAVD przyczyną azoospermii może być niedrożność dróg wyprowadzających nasienie po stronie przeciwnej. Niekiedy u mężczyzn z CUAVD występują towarzyszące wady układu moczowego (najczęściej agenezja nerki) (Drake i Quinn, 1996). Obustronna niedrożność przewodów wytryskowych w gruczole krokowym

Przewód wytryskowy łączy pęcherzyk nasienny i nasieniowód z ujściem na wzgórku nasiennym, przebiega wewnątrz gruczołu krokowego i służy odprowadzaniu wydzieliny pęcherzyków nasiennych i plemników do cewki moczowej. Niedrożność przewodów wytryskowych może wystąpić we wrodzonych wadach gruczołu krokowego (torbiel z przewodów Müllera, torbiel pośrodkowa stercza) lub zaburzeniach nabytych jako powikłanie po zapaleniu gruczołu krokowego (zwapnienia, torbiele pozapalne) (Fisch i wsp., 2006). (Fisch i wsp., 2006). W przypadkach wrodzonych przewody wytryskowe mogą uchodzić do zatoki moczowo-płciowej lub być całkowicie niedrożne z powodu ucisku przez torbiel pośrodkową (Elder i Mostwin, 1984). U niektórych chorych mężczyzn występują także mutacje w genie CFTR (Meschede i wsp., 1997a). Obraz kliniczny. W obustronnej niedrożności przewodów wytryskowych obserwuje się charakterystyczny obraz nasienia: azoospermia, objętość ejakulatu <1,5 mL i kwaśne pH nasienia (<7). W przezodbytniczym badaniu USG można zobaczyć poszerzone pęcherzyki nasienne (zwykle o średnicy >15 mm) lub samą przyczynę zablokowania przewodów wytryskowych (Isidori i Lenzi, 2008). Chorzy oprócz niepłodności mogą nie mieć innych objawów, a w przyczynach nabytych mogą mieć objawy obserwowane w zapaleniu gruczołu krokowego (np. hematospermia). Leczenie. Leczenie niedrożności przewodów wytryskowych zależy od etiologii. Wykonanie przezcewkowej resekcji wzgórka nasiennego (TURED ang. transurethral resection of the ejaculatory ducts) może spowodować otwarcie zatoki lub torbieli stercza i doprowadzić do poprawy parametrów nasienia i odsetka uzyskanych ciąż (Kadioglu i wsp., 2001). Powikłaniem po TURED może być wytrysk wsteczny lub wsteczny refluks moczu do przewodów wytryskowych i nasieniowodów. Jednak mimo to TURED uważany jest za metodę z wyboru. Alternatywą dla TURED może być przezodbytnicze nakłucie i opróżnienie torbieli pod kontrolą USG lub pozyskanie plemników z najądrza lub jadra.

Zespół Younga

Zespół Younga to współwystępowanie azoospermii obturacyjnej i przewlekłego zapalenia oskrzeli. Pomimo podobieństwa objawów zespół ten nie jest formą ani CF, ani CBAVD (Handelsman i wsp., 1984). Azoospermia w zespole Younga spowodowana jest zablokowaniem przewodów najądrza poprzez masy białkowe. Niepłodność w tym zespole rozwija się wraz z wiekiem i wielu młodych chorych posiada potomstwo. Wydaje się, że początkowo drożny przewód najądrza ulega stopniowemu zablokowaniu poprzez zbyt gęstą wydzielinę. W zespole Younga nie obserwuje się żadnych anomalii rozwojowych układu moczowo-płciowego. Poziomy gonadotropin we krwi, fruktozy i NAG w nasieniu oraz wielkość jąder są prawidłowe. U mężczyzn z zespołem Younga znacznie częściej obserwuje się zaburzenia ruchliwości plemników oraz upośledzoną ruchliwość rzęsek w nabłonku rzęskowym głowy i trzonu najądrza oraz dróg oddechowych (Wilton i wsp., 1991). Przyczyną tego zespołu jest zaburzenie budowy centralnej pary centriol i ramion dyneinowych. Prowadzi to do pogorszenia ruchliwości plemników in vivo, mimo że w warunkach in vitro częstość wychyleń bocznych witki jest prawidłowa. Ponadto stwierdza się upośledzoną czynność nabłonka w najądrzu i drogach oddechowych (zbyt powolne oczyszczanie ze śluzu), co jest prawdopodobnie przyczyną zablokowania przewodu najądrza masami białkowymi (Wilton i wsp., 1991). Mężczyźni z zespołem Younga zwykle skarżą się na przewlekły kaszel, nadmierną produkcję wydzieliny oskrzelowej i przewlekające się zapalenia oskrzeli od wczesnego dzieciństwa. Natomiast ogólny stan zdrowia oraz czynność płuc i trzustki są dobre. Nieznana jest częstość występowania tego zespołu, jak i przyczyny jego powstawania. Leczenie chirurgiczne, polegające na wykonaniu zespolenia omijającego miejsce niedrożności, przynosi tylko czasową poprawę. Wykorzystanie plemników pobranych z jądra lub najądrza do rozrodu wspomaganego może być jedyną formą leczenia.

Inne niegenetyczne przyczyny niedrożności dróg wyprowadzających nasienie

Do niedrożności dróg wyprowadzających nasienie może prowadzić zamierzone przecięcie nasieniowodów (wazektomia wykonywana w celach antykoncepcyjnych) lub obustronne uszkodzenie nasieniowodów lub najądrzy w przebiegu innych operacji. W takiej sytuacji należy chorego przed leczeniem operacyjnym poinformować o ryzyku utraty płodności i możliwości zamrożenia plemników. Do niedrożności nasieniowodu może także dojść po plastyce przepukliny pachwinowej, szczególnie w dzieciństwie. Niedrożność może też występować w sieci jądra (łac. rete testis) lub na poziomie kanalików wyprowadzających jądra (łac. ductuli efferentes). Najczęściej jest ona następstwem wad wrodzonych, urazu lub zapalenia. Leczenie. U mężczyzn z niedrożnością przewodu najądrza i prawidłową spermatogenezą można wykonać zespolenie nasieniowodowo-najądrzowe (łac. vasoepididymostomia), a u mężczyzn z niedrożnością nasieniowodu zespolenie nasieniowodowo-nasieniowodowe (łac. vasovasostomia). Powodzenie operacji zależy od pierwotnej przyczyny niepłodności oraz techniki operacyjnej (Belker i wsp., 1991;). ( Elzanaty i wsp., 2012;). (Schroeder-Printzen i wsp.,2003). Techniki mikrochirurgiczne wykazują wyższość nad technikami rozrodu wspomaganego pod względem liczby uzyskanych ciąż i kosztów leczenia (Pasqualotto i wsp., 2004;). (Kolettis i wsp., 1997). Chory przed zabiegiem chirurgicznym powinien być poinformowany, że nawet w przypadku odtworzenia drożności dróg wyprowadzających nasienie płodność może być nadal ograniczona z innych powodów (np. przeciwciał przeciwplemnikowych) lub niedrożność może pojawić się ponownie. Operacje odtwórcze powinny być wykonywane w technice mikrochirurgicznej w wyspecjalizowanych ośrodkach, które wykonują wiele tego typu operacji (Elzanaty i wsp., 2012). W przypadkach gdy odtworzenie ciągłości dróg wyprowadzających nasienie jest niemożliwe, można pobrać plemniki drogą nakłucia najądrza (MESA, ang. microsurgical epididymal sperm aspiration) lub jądra (TESE, ang. testicular sperm extraction) i wykorzystać je do zapłodnienia pozaustrojowego metodą wstrzyknięcia plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (ICSI, ang. intracytoplasmic sperm injection) (Jungwirth i wsp., 2015). Plemniki uzyskane z najądrza lub jądra mogą zostać zamrożone i przechowywane w celu wykonania kolejnej próby ICSI (Kliesch i wsp., 2010). Skuteczność w pozyskiwaniu plemników za pomocą biopsji cienkoigłowej jądra lub najądrza jest niska (Tournaye, 1999). Infekcje w męskim układzie płciowym

Infekcje w męskim układzie płciowym mogą prowadzić do niepłodności nie tylko w mechanizmie powstawania niedrożności dróg wyprowadzających nasienie. Obecność infekcji i zapalenia w gruczołach płciowych dodatkowych prowadzi do uszkodzenia plemników bezpośrednio poprzez drobnoustroje lub ich toksyny (Diemer i wsp., 2000). (Tournaye, 1999Diemer i wsp., 2003b). (Filipiak i wsp., 2015). ( de Francesco i wsp., 2011). (Jędrzejczak i wsp., 2005). oraz dodatkowo poprzez lokalnie produkowane cytokiny. Szkodliwe działanie cytokin na ruchliwość i czynność plemników oraz czynność komórek Leydiga w jądrach było obserwowane w badaniach doświadczalnych i klinicznych (Diemer i wsp., 2003a;). ( Pellati i wsp., 2008;). (Sanocka i wsp., 2004). W infekcji dochodzi także do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT, ang. reactive oxygen species), które niekorzystnie wpływają na czynność plemników (Aitken i wsp., 2010;). (Frączek i wsp., 2007). (Frączek i wsp., 2016;). (Walczak-Jędrzejowska, 2015). Choroby weneryczne, a szczególnie rzeżączka, były w przeszłości główną przyczyną zakażeń układu moczowo-płciowego i niepłodności obturacyjnej. Obecnie infekcje Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp i Ureaplasma urealyticum oraz bakteriami gram ujemnymi są najczęstszą przyczyną tego stanu (Pickard i wsp., 2016;). (Weidner i wsp., 1999a). Zakażenie dróg wyprowadzających nasienie zwykle zaczyna się od zakażenia cewki moczowej (łac. urethritis), a następnie może objąć gruczoł krokowy (łac. prostatitis) wraz z pęcherzykami nasiennymi (łac. vesiculitis) oraz najądrze (łac. epididymitis) i jądro (łac. orchitis). W grupie młodych mężczyzn główną przyczyną zapalenia najądrza są infekcje przenoszone drogą płciową – Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae (Weidner i wsp.,1999a). Natomiast w grupie mężczyzn starszych częściej stwierdza się zakażenie Escherichia coli lub Pseudomonas aeruginosa. Ostre zapalenia najądrza manifestuje się obrzękiem najądrza, nasiloną bolesnością przy badaniu palpacyjnym oraz gorączką. W badaniu USG zwykle znajduje się powiększone, obrzęknięte najądrze (Pilatz i wsp., 2013). W przewlekłym zapaleniu najądrza, które rozwija się u ok. 15% chorych, nasilone procesy włóknienia mogą spowodować niedrożność przewodu najądrza (Gimenes i wsp., 2014). Niedrożność dróg wyprowadzających nasienie po obustronnym zapaleniu najądrzy obserwuje się u ok. 20% chorych z azoospermią obturacyjną (Ludwig, 2008). U chorych z zapaleniem najądrza obserwuje się różnie nasilone zaburzenia budowy morfologicznej plemników oraz zwiększoną liczbę makrofagów w nasieniu. Dodatni wynik posiewu nasienia występuje jedynie w ok. 50% przypadków (Tracy i wsp., 2008). Zapalenie jądra zwykle rozwija się jako następstwo nieleczonego lub leczonego niewłaściwie zapalenia najądrza. Manifestuje się nasilonym obrzękiem i bolesnością jądra z najądrzem oraz gorączką. Natomiast przewlekłe podostre zapalenie jądra u większości chorych może przebiegać bezobjawowo i może spowodować włóknienie i hialinizację kanalików plemnikotwórczych oraz zatrzymanie spermatogenezy. Następstwem może być także niedrożność kanalików wyprowadzających jądra. W bioptatach jąder od niepłodnych mężczyzn często obserwowano lokalne nacieki limfocytarne wokół kanalików, w których obecna była uszkodzona spermatogeneza (Schuppe i wsp., 2008). Zapalenie najądrza i/lub jądra zwykle poprzedzane jest przez zapalenie gruczołu krokowego. Zapalenie stercza może przebiegać jako ostre bakteryjne zapalenie (typ I – leukocyty i bakterie obecne są w moczu, występuje gorączka i nasilone dolegliwości bólowe, zaburzenia oddawania moczu); przewlekłe zapalenie (typ II – stan przewlekły, z okresami zaostrzeń i remisji, bez nasilonych objawów klinicznych, leukocyty i drobnoustroje występują w wydzielinie i moczu po masażu stercza oraz w nasieniu); przewlekłe niebakteryjne zapalenie (typ IIIa – leukocyty obecne w wydzielinie po masażu stercza i nasieniu, brak bakterii w nasieniu i moczu; typ IIIb – zapalenie widoczne tylko w badaniu histopatologicznym) lub bezobjawowe zapalenie (typ IV – leukocyty i bakterie obecne w wydzielinie po masażu stercza i w nasieniu, brak objawów klinicznych) ((Nickel, 1998).). Obecność w wydzielinie po masażu stercza powyżej 10–15 leukocytów w polu widzenia lub w moczu po masażu powyżej 3 leukocytów w polu widzenia uważa się za wystarczające do postawienia rozpoznania zapalenia gruczołu krokowego (Weidner i wsp., 1999b). Ostremu, jak i przewlekłemu zapaleniu gruczołu krokowego może towarzyszyć zapalenie pęcherzyków nasiennych. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę obniżenie spoistości i „ciastowata” konsystencja gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. W przewlekłym stanie zapalnym w ultrasonografii często obserwuje się w gruczole krokowym niehomogenną strukturę i zwapnienia o różnym nasileniu i wielkości, torbiele wewnątrz gruczołu, powiększenie i asymetrię gruczołu, powiększenie lub torbiele pęcherzyków nasiennych. Charakterystycznym objawem zapalenia pęcherzyków nasiennych jest obecność erytrocytów w nasieniu (ang. hematospermia) (Furuya i wsp.,1999; ). (Munkelwitz i wsp., 1997). W każdym przypadku w nasieniu występuje zwiększona liczba leukocytów i/lub bakterii. U chorych z zaburzeniem płodności zakażenie w układzie płciowym często przebiega ze skąpymi objawami podmiotowymi lub bezobjawowo. W wywiadzie chorzy czasem podają przebytą infekcję lub zakażenie chorobą przenoszoną drogą płciową. Badaniem stawiającym ostateczne rozpoznanie jest badanie mikrobiologiczne ejakulatu, wydzieliny gruczołu krokowego po masażu i/lub wymazu z cewki moczowej. Obecność w nasieniu powyżej 1000 kolonii bakterii gram ujemnych w 1 mL lub obecność Ureaplasma urealyticum pozwala na postawienie rozpoznania zapalenia o podłożu bakteryjnym (Weidner i wsp., 1999b). Należy pamiętać, że nie ma możliwości wykrycia w posiewie nasienia infekcji Chlamydia trachomatis. W celu potwierdzenia takiej infekcji można badać występowanie specyficznych przeciwciał IgA w plazmie nasienia (Mazzoli i wsp.,2007) lub wykrywać DNA bakterii za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR, ang. polymerase chain reaction). Wykazano jednak, że występowanie przeciwciał anty- chlamydiowych nie zawsze towarzyszy aktualnej infekcji wykrywanej za pomocą PCR. Dlatego diagnostyka genetyczna uważana jest obecnie za „złoty standard”. Niezależnie od badań mikrobiologicznych, immunologicznych i genetycznych występowanie w nasieniu powyżej 1 mln/mL leukocytów uważa się za patognomoniczne dla infekcji dróg wyprowadzających nasienie ((WHO,2010).) Ostatnio wprowadzono oznaczanie w plazmie nasienia nowych markerów zapalenia takich jak stężenie elastazy granulocytarnej czy interelukiny 8 (IL-8, ang. interleukin 8) (Jungwirth i wsp., 2015;). ( Penna i wsp., 2007). W infekcjach układu płciowego zwykle obserwuje się zwiększoną lepkość, zmniejszenie objętości i zwiększone pH ejakulatu oraz obniżenie stężenia markerów biochemicznych czynności dodatkowych gruczołów płciowych w plazmie nasienia. W zapaleniu najądrzy obserwuje się obniżenie stężenia obojętnej α-glukozydazy, przy zapaleniu gruczołu krokowego obniża się stężenie kwasu cytrynowego i cynku, a przy zapaleniu pęcherzyków nasiennych obniża się stężenie fruktozy w plazmie nasienia (WHO, 2010). W przewlekłych zapaleniach gruczołu krokowego, które zwykle łączą się z upośledzeniem jego funkcji sekrecyjnej, obserwuje się wydłużenie czasu upłynnienia nasienia. Czas upłynniania nasienia zwykle wynosi ok. 15–30 min i nie powinien przekraczać 60 min (WHO, 2010). Proces upłynniania nasienia jest zależny od aktywności endogennych enzymów proteolitycznych wydzielanych głównie przez gruczoł krokowy. Wydłużenie czasu upłynnienia nasienia może być przyczyną zaburzenia ruchliwości plemników. Ruchliwośći czynność plemników obniża się, gdy w plazmie nasienia występują podwyższone stężenia cytokin prozapalnych, szczególnie IL-6 i IL-8 (Walczak-Jędrzejowska i wsp., 2015) Lekocytospermia powoduje obniżenie odsetka prawidłowo zbudowanych plemników (Aziz i wsp.,2004;) (Menkveld i Kruger, 1998;) (Sharma i wsp., 2001) Obserwuje się nieprawidłową strukturę plemników, zaburzenie budowy i czynności akrosomu oraz integralności chromatyny plemnikowej, a także zwiększenie odsetka plemników z resztkową cytoplazmą. Zaburzenia kształtu główki plemnika, jak i obecność dużych kropli cytoplazmatycznych, prawdopodobnie związane jest z zaburzoną funkcją komórek Sertoliego oraz uszkodzeniami DNA (Aziz i wsp.,2004;) (Menkveld i Kruger, 1998;) (Menkveld i wsp., 2003) Leczenie. Celem leczenia infekcji jest eradykacja patogenu, obniżenie koncentracji leukocytów i cytokin w plazmie nasienia oraz poprawa parametrów nasienia (Hamada i wsp., 2011;) (Pajovic i wsp., 2013) Leczenie zakażeń w męskim układzie płciowym powinno być celowane w oparciu o antybiogram (Pickard i wsp., 2016). Długość leczenia uzależniona jest od miejsca zakażenia (najkrócej trwa w izolowanym zakażeniu cewki moczowej, najdłużej w zakażeniu gruczołu krokowego). W zakażeniu Chlamydia trachomatis lekami z wyboru są makrolidy (azytromycyna) lub teracykliny (doksycyklina 2 × 100 mg/dz p.o.). Infekcje Ureaplasma urealyticum mogą być leczone tetracycliną (dawkowanie jak powyżej) lub erytromycyną (2 g/dz p.o.). Zakażenie Neisseria gonorrhoeae może być leczone cefalosporynami III generacji: cefiksym (400 mg p.o.) lub ceftriakson (500 mg i.m. jednorazowo) lub azytromycyną. Skuteczność leczenia fluorochinolonami jest niepewna ze względu na zwiększającą się oporność bakterii. Niepowikłane zapalenie najądrza może być leczone ceftriaksonem (500 mg i.m. jednorazowo) w połączeniu z doksycykliną (2 × 100 mg/dz p.o. przez 10 dni) lub fluorochinolonami: ofloksacyną (300 mg 2 × dz przez 10 dni) lub lewofloksacyną (500 mg/dz p.o. przez 10 dni). Ostre zapalenie stercza powinno być leczone przez co najmniej 4 tygodnie szerokowidmowymi penicylinami, cefalosorynami III generacji lub fluorochinolonami w połączeniu z aminoglikozydami. W najcięższych przypadkach leczenie musi być uzupełnione nadłonowym odprowadzeniem moczu (Jungwirth i wsp., 2015;). (Weidner i wsp., 2008). Przewlekłe zapalenie stercza może być leczone fluorochinolonami przez 4–6 tyg. ( (Weidner i wsp. 1999b,). (Weidner i wsp., 2008). W przypadkach niepowodzenia leczenia można zastosować długotrwałe podawanie trimetoprimu (50 mg/dz) lub nitrofurantoiny przez 3–6 miesięcy. W przypadku przewlekłego zapalenia typu III (niebakteryjnego) nie ma leczenia przyczynowego. W 4 do 8 tyg. po zakończenia leczenia należy ocenić jego skuteczność. Samo zastosowanie antybiotyków w wielu przypadkach nie jest wystarczająco skuteczne i często łączone jest z lekami immunomodulującymi, fitoterapią czy lekami przeciwzapalnymi w zależności od indywidualnego stanu mężczyzn (Magistro i wsp.,2016). Należy pamiętać, że antybiotykoterapia może prowadzić do przejściowego pogorszenia parametrów nasienia i płodności poprzez bezpośredni negatywny wpływ na proces spermatogenezy i czynność plemników (Khaki, 2015). Ponadto konieczna jest jednoczesna diagnostyka infekcji u partnerki i ewentualne jej leczenie.

Piśmiennictwo

Aitken R.J., De Iuliis G.N., Finnie J.M., Hedges A., McLachlan R.I.: Analysis of the relationships between oxidative stress, DNA damage and sperm vitality in a patient population: development of diagnostic criteria. Hum Reprod. 2010, 25, 2415–2426. doi: 10.1093/humrep/deq214. PMID: 20716559
. Andersson A.M., Petersen J.H., Jorgensen N., Jensen T.K., Skakkebaek N.E.: Serum inhibin B and follicle- stimulating hormone levels as tools in the evaluation of infertile men: significance of adequate reference values from proven fertile men. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, 2873–2879. doi: 10.1210/jc.2003- 032148. PMID: 15181071
. Aziz N., Agarwal A., Lewis-Jones I., Sharma R.K, Thomas A.J. Jr: Novel association between specific sperm morphological defects and leukocytospermia. Fertil Steril. 2004, 82, 621–627. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.02.112. PMID: 15374705.
Behre H.M., Nieschlag E., Weidner W., Wieacker P.: Diseases of seminal ducts. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.) Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010, 273–288. Belker A.M., Thomas A.J., Fuchs E.F.: Results of 1,469 microsurgical reversals by vasovasostomy study group. J Urol. 1991, 145, 505–511. PMID: 1997700.
Björndahl L.: Basic semen analysis and laboratory quality for clinicians. W: Clinical Andrology. EAU/ESAU Course Guidelines. Björndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. (red). Informa UK, 2010, 28–38. de Braekeleer M., Férec C.: Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod. 1996, 2, 669–677. doi: 10.1093/molehr/2.9.669 PMID: 9239681.
Diemer T., Hales D.B., Weidner W.: Immuno- endocrine interactions and Leydig cell function: the role of cytokines. Andrologia 2003a, 35, 55–63. PMID: 12558529.
Diemer T., Huwe P., Ludwig M., Hauck E.W., Weidner W.: Urogenital infections sperm motility. Andrologia, 2003b, 35, 283–287. doi: 10.1046/j.1439- - 0272.2003.00556.x. PMID: 14535856.
Diemer T., Huwe P., Michelmann H.W., Mayer F., Schiefer H.G., Weidner W.: E. coli induced alterations of human spermatozoa: an electron microscopy analysis. Int J Androl. 2000, 23, 178–186. doi: 10.1046/j.1365-2605.2000.00224. x. PMID: 10844544.
Disset A., Michot C., Harris A., Buratti E., Claustres M., Tuffery-Giraud S.: A T3 allele in the CFTR gene exacerbates exon 9 skipping in vas deferens and epididymal cell lines and is associated with Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens (CBAVD). Hum Mutat. 2005, 25, 1, 72–81. doi: 10.1002/ humu.20115. PMID: 15580565
Dohle G.R., Elzanaty S., van Casteren N.J.: Testicular biopsy: clinical practice and interpretation. Asian J Androl. 2012, 14, 88–93. doi: 10.1038/ aja.2011.57. PMID: 22157985.
Dörk T., Dworniczak B., Aulehla-Scholz C., Wieczorek D., Böhm I., Mayerova A. i wsp.: Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens. Hum Genet, 1997, 100, 365–377. PMID: 9272157.
Drake M.J., Quinn F.M.: Absent vas deferens and ipsilateral multicystic dysplastic kidney in a child. Br J Urol 1996, 77, 756–757. PMID: 8689131.
Elder J.S., Mostwin J.L.: Cyst of the ejaculatory duct/urogenital sinus. J Urol. 1984, 132,768–771. PMID: 6471229.
Elzanaty S., Dohle G.R.: Vasovasostomy and predictors of vasal patency: a systematic review. Scand J Urol Nephrol. 2012, 46(4), 241–246. doi: 10.3109/00365599.2012.669790. PMID: 22452615.
Engelmann U., Gralla O.: Vasectomy and refertilization. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin, 2010, 565–576. Filipiak E., Marchlewska K., Oszukowska E., Walczak-Jedrzejowska R., Swierczynska-Cieplucha A. i wsp.: Presence of aerobic microorganisms and their influence on basic semen parameters in infertile men. Andrologia 2015, 47, 826–831. doi: 10.1111/and.12338. PMID: 25209133.
Fisch H., Lambert S.M., Goluboff E.T.: Management of ejaculatory duct obstruction: etiology, diagnosis, and treatment. World J Urol. 2006, 24, 604–610. doi: 10.1007/s00345-006-0129-4. PMID: 17077974.
de Francesco M.A., Negrini R., Ravizzola G., Galli P., Manca N.: Bacterial species present in the lower male genital tract: a five-year retrospective study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011, 16, 47–53. doi: 10.3109/13625187.2010.533219. PMID: 21091298.
Fraser-Pitt D., O’Neil D.: Cystic fibrosis - a multiorgan protein misfolding disease. Future Sci OA. 2015, 1(2). doi: 10.4155/fso.15.57. PMID: 28031875.
Frączek M., Hryhorowicz M., Gill K., Zarzycka M., Gaczarzewicz D., Jedrzejczak P. i wsp.: The effect of bacteriospermia and leukocytospermia on conventional and nonconventional semen parameters in healthy young normozoospermic males. J Reprod Immunol. 2016, 118, 18–27. doi: 10.1016/j.jri.2016.08.006. PMID: 27606568.
Frączek M., Szumala-Kakol A., Jedrzejczak P., Kamieniczna M., Kurpisz M.: Bacteria trigger oxygen radical release and sperm lipid peroxidation in in vitro model of semen inflammation. Fertil Steril. 2007, 88(4 Suppl), 1076– 1085. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.12.025. PMID: 17383646.
Furuya S., Ogura H., Saitoh N., Tsukamoto T., Kumamoto Y., Tanaka Y.: Hematospermia: an investigation of the bleeding site and underlying lesions. Int J Urol, 1999, 6, 539–547. doi: 10.1046/j.1442-2042.1999.611110. x. PMID: 10585119.
Gimenes F., Souza R.P., Bento J.C., Teixeira J.J., Maria-Engler S.S., Bonini M.G., Consolaro M.E.: Male infertility: a public health issue caused by sexually transmitted pathogens. Nat Rev Urol. 2014, 11, 672–87. doi: 10.1038/nrurol. 2014.285. PMID: 25330794.
Hamada A., Agarwal A., Sharma R., French D.B., Ragheb A., Sabanegh E.S. Jr.: Empirical treatment of low- level leukocytospermia with doxycycline in male infertility patients. Urology 2011, 78, 1320–1325. doi: 10.1016/j.urology. 2011.08.062. PMID: 22137697.
Handelsman D.J., Conway A.J., Boylan L.M., Turtle J.R.: Young’s syndrome. Obstructive azoospermia and chronic sinopulmonary infections. N Engl J Med. 1984, 10, 3–9. doi: 10.1056/NEJM198401053100102. PMID: 6689737.
Isidori A.M., Lenzi A.: Scrotal ultrasound: morphological and functional atlas. Forum Service Editore s.r.l., Genua, 2008. Jalalirad M., Houshmand M., Mirfakhraie R., Goharbari M.H., Mirzajani F.: First study of CF mutations in the CFTR gene of Iranian patients: detection of DeltaF508, G542X, W1282X, A120T, R117H, and R347H mutations. J Trop Pediatr. 2004, 50(6), 359–361. DOI: 10.1093/tropej/50.6.359. PMID: 15537723.
Jędrzejczak P., Frączek M., Szumała‑Kąkol A., Taszarek-Hauke G., Pawelczyk L., Kurpisz M.: Consequences of semen inflammation and lipid peroxidation on fertilization capacity of spermatozoa in in vitro conditions. Int J Androl. 2005, 28, 275–283. doi: 10.1111/j.1365‑2605.2005.00547. x. PMID: 16128987.
Jungwirth A., Diemer T., Dohle G.R., Giwercman A., Kopa Z., Krausz C. i wsp.: Guidelines on Male Infertility. Tournaye H. European Association of Urology (EAU), 2015. Kadioglu A., Cayan S., Tefekli A., Orhan I., Engin G., Turek P.J.: Does response to treatment of ejaculatory duct obstruction in infertile men vary with pathology? Fertil Steril. 2001, 76(1), 138–142. PMID: 11438332.
Kerem B., Chiba-Falek O., Kerem E.: Cystic fibrosis in Jews: frequency and mutation distribution. Genet Test. 1997, 1(1), 35–39. DOI: 10.1089/gte.1997.1.35. PMID: 10464623.
Kerem B., Kerem E.: The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis. Eur J Hum Genet. 1996, 4, 65–73. PMID: 8744024.
Khaki A.: Assessment on the adverse effects of Aminoglycosides and Flouroquinolone on sperm parameters and male reproductive tissue: A systematic review. Iran J Reprod Med. 2015, 13 (3), 125–134. PMID: 26000002.
Kliesch S., Kamischke A., Cooper T.G., Nieschlag E.: Cryopreservation of human spermatozoa. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin, 2010, 505–520. Kolettis P.N., Thomas A.J. Jr: Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection J Urol, 1997, 158, 467–470. PMID: 9224325.
Ludwig M.: Diagnosis and therapy of acute prostatitis, epididymitis and orchitis. Andrologia 2008, 40, 76–80. doi: 10.1111/j.1439- 0272.2007.00823.x. PMID: 18336454.
Magistro G., Wagenlehner F.M., Grabe M., Weidner W., Stief C.G., Nickel J.C.: Contemporary Management of Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome. Eur Urol. 2016, 69(2), 286–297. doi: 10.1016/j. eururo.2015.08.061. PMID: 26411805.
Massie J., Delatycki M.B.: Cystic fibrosis carrier screening. Paediatric respiratory reviews. 2013, 14 (4), 270–275. doi: 10.1016/j.prrv.2012.12.002. PMID: 23466339.
Mazzoli S., Cai T., Rupealta V., Gavazzi A., Castricchi Pagliai R., Mondaini N., Bartoletti R.: Interleukin 8 and anti- chlamydia trachomatis mucosal IgA as urogenital immunologic markers in patients with C. trachomatis prostatic infections. Eur Urol, 2007, 51, 1385–1393. doi: 10.1016/j. eururo.2006.10.059. PMID: 17107749.
Menkveld R., Huwe P., Ludwig M.,Weidner W.: Morphological sperm alternations in different types of prostatitis. Andrologia 2003, 35, 288–293. doi: 10.1046/j.1439- 0272.2003.00574.x. PMID: 14535857.
Menkveld R., Kruger T.F.: Sperm morphology and male urogenital infections. Andrologia 1998, 30 (suppl 1), 49–53. doi: 10.1111/j.1439‑0272.1998. tb01382.x. PMID: 9629443.
Meschede D., Dworniczak B., Behre H.M., Kliesch S., Claustres M., Nieschlag E., Horst J.: CFTR gene mutations in men with bilateral ejaculatory‑duct obstruction and anomalies of the seminal vesicles. Am J Hum Genet. 1997a, 61, 1200–1202. doi: 10.1086/301606. PMID: 9345100.
Meschede D., Nieschlag E., Horst J.: Assisted reproduction for infertile couples at high genetic risk: An ethical consideration. Bμiomedical Ethics. 1997b, 2, 4–6. PMID: 9572415.
Munkelwitz R., Krasnokutsky S., Lie J., Shah S.M., Bayshtok J., Khan S.A.: Current perspectives on hematospermia: A review. J Androl, 1997, 18, 6–14. doi: 10.1002/j.1939-4640.1997. tb01870.x. PMID: 9089062.
Nickel J.C.: Prostatitis: Myths and realities. Urology. 1998, 51, 362–366. PMID: 9510337.
O’Sullivan B.P., Freedman S.D.: Cystic fibrosis. Lancet. 2009, 373, 1891–904. doi: 10.1016/S0140- 6736(09)60327-5. PMID: 19403164.
Pajovic B., Radojevic N., Vukovic M., Stjepcevic A.: Semen analysis before and after antibiotic treatment of asymptomatic chlamydia- and ureaplasma-related pyospermia. Andrologia. 2013, 45, 266–271. doi: 10.1111/and.12004. PMID: 22897222. Pasqualotto F.F., Lucon A.M., Sobreiro B.P., Pasqualotto E.B., Arap S.: The best infertility treatment for vasectomized men: assisted reproduction or vasectomy reversal?. Rev. Hosp. Clin. Fac Med Sao Paulo. 2004, 59(5), 312–315. doi: /S0041-87812004000500016. PMID: 15543406.
Pellati D., Mylonakis I., Bertoloni G., Fiore C., Andrisani A., Ambrosini G.. i wsp.:- Genital tract infections and infertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008, 140(1), 3–11. doi: 10.1016/j.ejogrb.2008.03.009. PMID: 18456385.
Penna G., Mondaini N., Amuchastegui S., Innocenti S., Carini M., Giubilei G. i wsp.: Seminal plasma cytokines and chemokines in prostate inflammation: Interleukin 8 as a predictive biomarker in CP/CPPS and benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2007, 51, 524–533. doi: 10.1016/j.eururo.2006.07.016. PMID: 16905241.
Pickard R., Bartoletti R, Bjerklund-Johansen T.E., Bonkat G., Bruyère F., Çek M. i wsp.: EAU guidelines on urological infections. European Association of Urology (EAU), 2016. Pilatz A., Wagenlehner F., Bschleipfer T., Schuppe H.C., Diemer T., Linn T. i wsp.: Acute epididymitis in ultrasound: results of a prospective study with baseline and follow-up investigations in 134 patients. Eur J Radiol.2013, 82, 762–768. doi: 10.1016/j.ejrad.2013.08.050PMID: 24094645.
Pizzo L., Fariello M.I., Lepanto P., Aguilar PS., Kierbel A.: An image analysis method to quantify CFTR subcellular localization. Mol Cell Probes. 2014, 28(4), 175–180. doi: 10.1016/j.mcp.2014.02.004. PMID: 24561544.
Popli K., Stewart J.: Infertility and its management in men with cystic fibrosis: review of literature and clinical practices in the UK. Hum Fertil (Camb). 2007, 10, 217–21. doi: 10.1080/14647270701510033. PMID: 18049957.
Rave-Harel N., Kerem E., Nissim-Rafinia M., Madjar I., Goshen R., Augarten A. i wsp.: The molecular basis of partial penetrance of splicing mutations in cystic fibrosis. Am J Hum Genet. 1997, 60, 87–94. PMID: 8981951.
Rave-Harel N., Madgar I., Goshen T., Nissim-Rafinia M., Zaidni A., Rahat A. i wsp.: CFTR haplotype analysis reveals genetic heterogeneity in the etiology of congenital bilateral aplasia of the vas deferens. Am J Hum Genet, 1995, 56, 1359–1366. PMID: 8981951.
Sanocka D., Fraczek M., Jedrzejczak P., Szumała-Kakol A., Kurpisz M.: Male genital tract infection: an influence of leukocytes and bacteria on semen. J Reprod Immunol. 2004, 62, 111–124. doi: 10.1016/j.jri.2003.10.005. PMID: 15288187.
Schroeder-Printzen I., Diemer T., Weidner W.: Vasovasostomy. Urol Int, 2003, 70(2), 101–107. doi: 68182. PMID: 12592037.
Schuppe H.C., Meinhardt A., Allam J.P., Bergmann M., Weidner W., Haidl G.: Chronic orchitis a neglected cause of male infertility? Andrologia 2008, 40, 84–91. doi: 10.1111/j.1439- 0272.2008.00837.x. Sharma R.K., Pasqualotto E.A., Nelson D.R., Thomas A.J. Jr, Agarwal A.: Relationship between seminal white blood cell counts and oxidative stress in men treated at an infertility clinic. J Androl 2001, 22, 575–583. doi: 10.1002/j.1939-4640.2001. tb02217.x. PMID: 11451354.
Tournaye H.: Surgical sperm recovery for intracytoplasmic sperm injection: which method is to be preferred? Hum Reprod. 1999, Suppl 1, 71–81. PMID: 10573025.
Tracy C.R., Steers W.D., Costabile R.D.: Diagnosis and management of epididymitis. Urol Clin North Am, 2008, 35:101–108. doi: 10.1016/j.ucl.2007.09.013. PMID: 18061028.
Walczak-Jędrzejowska R.: Stres oksydacyjny a niepłodność męska. Część I: czynniki wywołujące stres oksydacyjny w nasieniu / Oxidative stress and male infertility. Part I: factors causing oxidative stress in semen. Postępy Androl Online. 2015, 2, 5–15. [przeglądany: 20/05/2016 r.]. Dostępny w: http://www.postepyandrologii.pl Weidner W., Krause W., Ludwig M.: Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update, 1999a, 5, 421–432. doi: 10.1093/humupd/5.5.421. PMID: 10582781.
Weidner W., Ludwig M., Brähler E., Schiefer H.G.: Outcome of antibiotic therapy with ciprofloxacin in chronic bacterial prostatitis. Drugs. 1999b, 58 Suppl 2, 103–106. PMID: 10553717.
Weidner W., Wagenlehner F.M.E., Marconi M., Pilatz A., Pantke K.H., Diener T.: Acute bacterial prostatitis and chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: Andrological implications. Andrologia, 2008, 40, 105–112. doi: 10.1111/j.1439- 0272.2007.00828.x. PMID: 18336460.
World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed. World Health Organization Press, Geneva 2010. Wilschanski M., Corey M., Durie P., Tullis E., Bain J., Asch M. i wsp.: Diversity of reproductive tract abnormalities in men with cystic fibrosis. JAMA, 1996, 276, 607–608. doi:10.1001/jama.1996.03540080029022. PMID: 8773631.
Wilton L.J., Teichtahl H., Temple-Smith P.D., Johnson J.L., Southwick G.J., Burger H.G. i wsp.: Young’s syndrome (obstructive azoospermia and chronic sinobronchial infection): A quantitative study of axonemal ultrastructure and function. Fertil Steril, 1991, 55, 144–151. PMID: 1986955.
Yu J., Chen Z., Ni Y., Li Z.: CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2012, 27(1), 25–35. doi: 10.1093/humrep/der377. PMID: 22081250.

REKOMENDACJE DOTYCZĄCE POSTĘPOWANIA W MĘSKIEJ NIEPŁODNOŚCI

REKOMENDACJE DOTYCZĄCE POSTĘPOWANIA W MĘSKIEJ NIEPŁODNOŚCI

GUIDELINES ON MALE INFERTILITY

A. Jungwirth (Przewodniczący), T. Diemer, G.R. Dohle, B. A. Giwercman, Z. Kopa, C. Krausz, H. Tournaye Tłumaczenie i przygotowanie wersji polskiej/Translation and elaboration of Polish version: Piotr Świniarski1, Jan Karol Wolski2, Jolanta Słowikowska-Hilczer3

1 Kliniczny Oddział Urologii i Onkologii Urologicznej, 10 Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Bydgoszczy; 2 Przychodnia Lekarska „Novum” w Warszawie, Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej- Curie w Warszawie; 3 Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Autor do korespondencji/corresponding author: Jolanta Słowikowska-Hilczer, Zakład Endokrynologii Płodności, Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Sterlinga 5, 91-425 Łódź, tel.: 42 633 07 05, jolanta.slowikowska-hilczer@umed.lodz.pl
Otrzymano/received: 29.07.2016 r. • Zaakceptowano/accepted: 15.11.2016 r.
© European Association of Urology 2015

Skróty / Abbreviations

AR – receptor androgenowy (ang. androgen receptor), ART – technika rozrodu wspomaganego medycznie (ang. assisted reproductive technique), AZF – czynnik ulegający delecji w azoospermii (ang. azoospermic factor), CAIS – zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny (ang. complete androgen insensitivity syndrome), CBAVD – wrodzony obustronny brak nasieniowodów (ang. congenital bilateral absence of the vas deferens), CF – zwłóknienie torbielowate – mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis), CFTR – gen odpowiedzialny za regulację przewodnictwa przezbłonowego w zwłóknieniu torbielowatym (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), CFU – jednostka tworząca kolonię (ang. colony forming unit), CIS – rak in situ (łac. carcinoma in situ), CMV – wirus cytomegalii (łac. Cytomegalovirus), CNV – liczba kopii określonej sekwencji DNA (ang. copy number variants), CPPS – przewlekły zespół bólowy miednicy (ang. chronic pelvic pain syndrome), CT – tomografia komputerowa (ang. computed tomography), EAA – Europejska Akademia Andrologii (ang. European Academy of Andrology), EAU – Europejskie Towarzystwo Urologiczne (ang. European Association of Urology), EMB – medycyna oparta na faktach (ang. evidence‑based medicine), EMQN – europejska sieć do spraw jakości molekularnych badań genetycznych (ang. European Molecular Genetics Quality Network), EPS – wydzielina prostaty po masażu (ang. expressed prostatic secretion), FISH – fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (ang. fluorescence in situ hybridization), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle-stimulating hormone), GnRH – hormon uwalniający gonadotropiny (ang. gonadotropin- releasing hormone), GR – stopień rekomendacji (ang. grade of recommendation), hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human chorionic gonadotropin), HIV – ludzki wirus niedoboru odporności immunologicznej (ang. human immunodeficiency virus), hMG – ludzka gonadotropina menopauzalna (ang. human menopausal gonadotropin), ICSI – wstrzyknięcie plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (ang. intracytoplasmatic sperm injection), IHH – idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy (ang. idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism), IL – interleukina (ang. inerleukin), ISSM – Międzynarodowe Towarzystwo Medycyny Seksualnej (ang. International Society for Sexual Medicine), ITGCN – wewnątrzkanalikowy nowotwór z komórek płciowych (ang. intratubular germ cell neoplasia), ITGCNU – wewnątrzkanalikowy nowotwór jądra z komórek płciowych typu niesklasyfikowanego (ang. intratubular germ cell neoplasia of unclassified type), IVF – zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilization), LE – poziom wiarygodności dowodu naukowego (ang. level of evidence), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone), LOH – hipogonadyzm późny (ang. late onset hypogonadism), MAGI – infekcja męskich gruczołów dodatkowych (ang. male accessory gland infection), MAIS – zespół łagodnej niewrażliwości na androgeny (ang. mild androgen insensitivity syndrome), MAR – mieszana rekcja z przeciwciałami przeciwko globulinie (ang. mixed antiglobulin reaction), MESA – mikrochirurgiczna aspiracja plemników z najądrzy (ang. microsurgical epididymal sperm aspiration), MeSH – główne tytuły medyczne (ang. Medical Subject Headings), MRI – rezonans magnetyczny (ang. magnetic resonance imaging), m-TESE – mikrochirurgiczne pobranie plemników z jąder (ang. microsurgical testicular sperm extraction), NAT – test kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid testing), NGS – sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next generation sequencing), NIH – Narodowy Instytut Zdrowia (ang. National Institute of Health), NOA – azoospermia nieobturacyjna (ang. non‑ -obstructive azoospermia), OA – azoospermia obturacyjna (ang. obstructive azoospermia), OAT – oligoastenoteratozoospermia: zaburzenie liczby, ruchliwości i morfologii plemników (ang. oligoasthenoteratozoospermia), PAIS – zespół częściowej niewrażliwości na androgeny (ang. partial androgen insensitivity syndrome), PE – przedwczesny wytrysk (ang. premature ejaculation), PESA – przezskórna aspiracja plemników z najądrzy (ang. percutaneous epididymal sperm aspiration), PGD – przedimplantacyjna diagnostyka genetyczna (ang. preimplantation genetic diagnosis), RCT – randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (ang. randomised controlled trial), RN – ruch niepostępowy plemników (ang. non-progressive sperm motility), RP – ruch postępowy plemników (ang. progressive sperm motility), SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SSRI – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitor), TDS – zespół dysgenezji jąder (ang. testicular dysgenesis syndrome), TGCT – guz jądra z komórek płciowych (ang. testicular germ cell tumour), TESE – pobranie plemników z jąder (ang. testicular sperm extraction), TM – mikrozwapnienia w jądrach (ang. testicular microlithiasis), TRUS – ultrasonografia przezodbytnicza (ang. transrectal ultrasound), TURED – przezcewkowa elektroresekcja przewodów wytryskowych (ang. transurethral resection of the ejaculatory ducts), WHO – Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)

Spis treści

1. WPROWADZENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.1. Cel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.2. Historia publikacji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.3. Skład Panelu Ekspertów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2. METODOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3. REKOMENDACJE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3A. MĘSKA NIEPŁODNOŚĆ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3A.1. Epidemiologia i etiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3A.1.1. Czynniki prognostyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3A.1.2. Rekomendacje dotyczące epidemiologii i etiologii niepłodności u mężczyzn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3A.2. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3A.2.1. Badanie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3A.2.1.1. Częstość wykonywania badania nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3A.2.2. Rekomendacje dotyczące diagnostyki męskiej niepłodności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3B. PIERWOTNE USZKODZENIE SPERMATOGENEZY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3B.1. Etiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3B.2. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3B.2.1. Badanie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3B.2.2. Badania hormonalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3B.2.3. Biopsja jądra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3B.3. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w niewydolności jąder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3C. ZABURZENIA GENETYCZNE W NIEPŁODNOŚCI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3C.1. Zaburzenia chromosomalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3C.1.1. Zaburzenia chromosomów płciowych (zespół Klinefeltera i jego warianty (47,XXY; mozaicyzm 46,XY/47,XXY)) . . . . 26
3C.1.2. Zaburzenia autosomalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.1.3. Zaburzenia chromosomalne plemników . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.2. Wady genetyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.2.1. Zaburzenia genetyczne związane z chromosomem X a męska niepłodność . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.2.2. Zespół Kallmanna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.2.3. Łagodna forma niewrażliwości na androgeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3C.2.4. Inne zaburzenia chromosomu X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3C.3. Chromosom Y a męska niepłodność . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3C.3.1. Kliniczne implikacje mikrodelecji chromosomu Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3C.3.1.1. Badania diagnostyczne w kierunku mikrodelecji chromosomu Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3C.3.1.2. Poradnictwo genetyczne dla pacjentów z delecjami regionu AZF chromosomu Y . . . . . . . . . . . . . 28
3C.3.1.3. Chromosom Y: delecja gr/gr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3C.3.1.4. Defekty autosomalne z ciężkimi zaburzeniami fenotypowymi i niepłodnością . . . . . . . . . . . . . . 29
3C.4. Mutacje prowadzące do mukowiscydozy a niepłodność męska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3C.4.1. Jednostronny lub obustronny brak/nieprawidłowości nasieniowodów i wady nerek . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3C.4.2. Nieznane zaburzenia genetyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3C.4.3. Fragmentacja DNA w plemnikach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3C.4.4. Poradnictwo genetyczne przy procedurze ICSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3C.5. Wnioski i zalecenia dotyczące postępowania w zaburzeniach genetycznych w męskiej niepłodności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3D. AZOOSPERMIA OBTURACYJNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1. Klasyfikacja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1.1. Niedrożność przewodów wewnątrzjądrowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1.2. Niedrożność przewodów najądrzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1.3. Niedrożność nasieniowodów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1.4. Niedrożność przewodów wytryskowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3D.1.5. Niedrożność czynnościowa dystalnych części przewodów wyprowadzających plemniki . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.1. Wywiad kliniczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.2. Badanie przedmiotowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.3. Badanie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.4. Poziomy hormonów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.5. Ultrasonografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.2.6. Biopsja jądra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.3. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.3.1. Niedrożność przewodów wewnątrzjądrowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.3.2. Niedrożność przewodów najądrzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3D.3.3. Niedrożność części proksymalnej nasieniowodu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3D.3.4. Niedrożność części dystalnej nasieniowodu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3D.3.5. Niedrożność przewodów wytryskowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3D.4. Wnioski i rekomendacje w azoospermii obturacyjnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3E. ŻYLAKI POWRÓZKA NASIENNEGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3E.1. Klasyfikacja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3E.2. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3E.3. Podstawowe informacje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3E.3.1. Żylaki powrózka nasiennego a płodność . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3E.3.2. Warikocelektomia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3E.4. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3E.5. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w żylakach powrózka nasiennego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3F. HIPOGONADYZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3F.1. Epidemiologia i etiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3F.2. Idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy: etiologia, diagnostyka i leczenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3F.3. Hipogonadyzm hipergonadotropowy: etiologia, diagnostyka i leczenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3F.4. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w hipogonadyzmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3G. WNĘTROSTWO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3G.1. Etiologia i patofizjologia wnętrostwa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3G.1.1. Częstość występowania wnętrostwa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.1.2. Patofizjologia zaburzeń zstępowania jąder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.1.2.1. Degeneracja komórek płciowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.1.2.2. Wnętrostwo a męska płodność . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.1.2.3. Nowotwory z komórek płciowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.2. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.2.1. Leczenie hormonalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.2.2. Leczenie chirurgiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3G.3. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania we wnętrostwie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3H. IDIOPATYCZNA NIEPŁODNOŚĆ MĘSKA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3H.1. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3H.1.1. Leczenie empiryczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3H.2. Rekomendacje dotyczące postępowania w idiopatycznej męskiej niepłodności . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3I. MĘSKA ANTYKONCEPCJA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3I.1. Wazektomia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.1.1. Techniki chirurgiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.1.2. Powikłania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.1.3. Niepowodzenie wazektomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.1.4. Poradnictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.2. Odwrócenie wazektomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.2.1. Czas od wazektomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.2.2. Tubulo-wazo-wazostomia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.2.3. Mikrochirurgiczne odwrócenie wazektomii a zabiegowe pobranie plemników z najądrzy lub jąder i procedura ICSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3I.3. Wnioski i zalecenia w męskiej antykoncepcji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J. INFEKCJE MĘSKICH GRUCZOŁÓW DODATKOWYCH A NIEPŁODNOŚĆ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J.1. Badania diagnostyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J.1.1. Badanie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J.1.1.1. Badania mikrobiologiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J.1.1.2. Leukocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3J.1.1.3. Jakość plemników . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.1.1.4. Zmiany w plazmie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.1.1.5. Dysfunkcja wydzielnicza dodatkowych gruczołów płciowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.1.1.6. Wolne rodniki tlenowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.1.2. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.2. Zapalenie najądrzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.2.1. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.2.1.1. Badanie nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.2.2. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3J.3. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w infekcjach męskich gruczołów dodatkowych . . . . . . . . . . . . . . 42
3K. ZMIANY NOWOTWOROWE Z KOMÓREK PŁCIOWYCH I MIKROZWAPNIENIA W JĄDRACH . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3K.1. Zmiany nowotworowe z komórek płciowych a męska niepłodność . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3K.2. Rak jądra z komórek płciowych a funkcja reprodukcyjna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3K.3. Mikrozwapnienia w jądrach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3K.4. Rekomendacje dotyczące postępowania w zmianach nowotworowych z komórek płciowych i mikrozwapnieniach w jądrach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L. ZABURZENIA WYTRYSKU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1. Klasyfikacja i etiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.1. Brak wytrysku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.2. Brak orgazmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.3. Wytrysk opóźniony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.4. Wytrysk wsteczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.5. Wytrysk osłabiony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.1.6. Wytrysk przedwczesny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3L.2. Diagnostyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.2.1. Wywiad kliniczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.2.2. Badanie fizykalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.2.3. Badanie moczu po wytrysku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.2.4. Badania mikrobiologiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.2.5. Dodatkowe testy diagnostyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.3. Postępowanie terapeutyczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3L.3.1. Leczenie przyczynowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3L.3.2. Leczenie objawowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3L.3.2.1. Wytrysk przedwczesny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3L.3.2.2. Wytrysk wsteczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3L.3.2.3. Brak wytrysku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3L.4. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w zaburzeniach wytrysku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3M. KRIOPREZERWACJA NASIENIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3M.1. Wskazania do przechowywania nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3M.2. Środki ostrożności i techniki krioprezerwacji nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3M.2.1. Proces zamrażania i rozmrażania nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3M.2.2. Krioprezerwacja nasienia z małą liczbą plemników . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3M.2.3. Badanie w kierunku infekcji i zapobieganie krzyżowej kontaminacji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3M.2.4. Środki ostrożności w celu zapobiegania utracie przechowywanego materiału . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3M.2.5. Pozostawione próbki nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3M.3. Aspekty biologiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3M.4. Wnioski i rekomendacje dotyczące krioprezerwacji nasienia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. PIŚMIENNICTWO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
5. KONFLIKT INTERESÓW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

WPROWADZENIE

1.1. Cel

Grupa ekspertów ds. męskiej niepłodności Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU, ang. European Association of Urology) przygotowała niniejsze Rekomendacje, aby pomóc urologom i innym specjalistom z pokrewnych dziedzin w leczeniu męskiej niepłodności. Urolodzy są specjalistami, którzy zwykle początkowo są odpowiedzialni za ocenę mężczyzny, gdy podejrzewa się niepłodność, niemniej jednak niepłodność może być wieloczynnikowym schorzeniem wymagającym multidyscyplinarnej oceny.

1.2. Historia publikacji

Po raz pierwszy wytyczne EAU dotyczące męskiej niepłodności zostały opublikowane w 2001 r., następnie uaktualniono cały tekst w 2004, 2007, 2010, 2013 i 2014 r. W wersji z 2015 r. tekst wytycznych został znacząco zredukowany, tak że tylko kluczowe informacje są włączone i przeredagowane zgodnie z wzorem nieonkologicznych wytycznych EAU, dzięki czemu wszystkie wytyczne mają podobny format. Dostępna jest krótka wersja wytycznych w formie kieszonkowej (ang. Pocket Guidelines), zarówno w formie drukowanej, jak i elektronicznej w postaci aplikacji na urządzenia mobilne, zawierająca kluczowe zalecenia w „Rekomendacjach dotyczących postępowania w męskiej niepłodności”. Ta skrócona wersja może wymagać od użytkownika porównania z wersją pełnotekstową. Panel Ekspertów ds. męskiej niepłodności opublikował serię artykułów naukowych w periodyku EAU „European Urology” (Dohle i wsp., 2005, 2012b; Jungwirth i wsp., 2012). Osobne rekomendacje dotyczące wazektomii zostały opublikowane w 2012 r. Wszystkie powyższe artykuły są dostępne do wglądu i pobrania do osobistego użytku na stronie internetowej EAU: http://www. uroweb.org/guidelines/online-guidelines/. Niniejszy dokument był recenzowany przed publikacją. 1.3. Skład Panelu Ekspertów

Panel Ekspertów tworzących wytyczne EAU w zakresie męskiej niepłodności (ang. The Male Infertility Guidelines Panel) składa się z urologów, endokrynologów i ginekologów specjalizujących się w andrologii i posiadających doświadczenie w diagnostyce i leczeniu męskiej niepłodności.

2. METODOLOGIA

Wykorzystane źródła piśmiennictwa zostały ocenione w zależności od poziomu wiarygodności dowodu naukowego (LE, ang. level of evidence) (tabela A), dzięki czemu zalecenia zawierają także stopień rekomendacji (GR, ang. grade of recommendation) (tabela B). W obecnej wersji anglojęzycznej „Rekomendacji dotyczących postępowania w męskiej niepłodności” EAU z 2015 r. wszystkie informacje na temat LE i GR zostały usunięte dla zachowania zwięzłości tekstu. Znajdują się one na początku pełnej wersji Rekomendacji EAU i zostały utworzone zgodnie z klasyfikacją Oksfordzkiego Centrum do spraw oceny poziomu dowodów naukowych w medycynie (ang. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence)1. Zalecenia zawarte w tych wytycznych są oparte na systemowym przeglądzie literatury przeprowadzonym przez członków Panelu Ekspertów. Słownictwo z bazy z głównych tytułów medycznych (MeSH, ang. Medical Subject Headings, nagłówki dotyczące tematyki medycznej) zostało użyte wraz z przeglądem tekstów zawierających kombinację terminów „męska niepłodność” (ang. male infertility) i takich jak: „diagnoza” (ang. diagnosis), „epidemiologia” (ang. epidemiology), „badania” (ang. investigations), „leczenie” (ang. treatment), „uszkodzenie spermatogenezy” (ang. spermatogenic failure), „zaburzenia genetyczne” (ang. genetic abnormalities), „niedrożność” (ang. obstruction), „hipogonadyzm” (ang. hypogonadism), „żylaki powrózka nasiennego” (ang. varicocele), „wnętrostwo” (ang. cryptorchidism), „rak jądra” (ang. testicular cancer), „zakażenie męskich gruczołów dodatkowych” (male accessory gland infection), „idiopatyczny” (ang. idiopathic), „antykoncepcja” (ang. contraception), „zaburzenia wytrysku” (ang. ejaculatory dysfunction) i „krioprezerwacja” (ang. cryopreservation). Dla wersji z 2014 r. poszukiwaniami objęto lata 2012 i 2013 z datą odcięcia na wrzesień 2013 r. Bazy Embase, Medline i Cochrane Central Register of Controlled Trials zostały przeszukane z ograniczeniem do artykułów o charakterze przeglądowym (ang. review), metaanaliz i metaanaliz randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (RCT, ang. randomised controlled trial). Po usunięciu danych zduplikowanych zidentyfikowano 447 pozycji, z których 5 publikacji zostało wyselekcjonowanych do włączenia. Celem podawania GR jest zapewnienie przejrzystego związku pomiędzy odpowiednimi dowodami naukowymi a daną rekomendacją.

Tabela A. Poziomy wiarygodności dowodu naukowego

Trzeba zaznaczyć, że kiedy rekomendacje są przygotowywane, nie istnieje ustalony związek pomiędzy LE a GR. W szczególności dostępność badań randomizowanych będących podstawą rekomendacji nie musi automatycznie oznaczać, że ta rekomendacja otrzyma stopień A, jeśli w tych badaniach znajdują się ograniczenia metodologiczne lub badania nie mają zgodnych wyników. Odwrotnie, brak popierających badań o wysokim LE nie musi od razu wykluczać rekomendacji z poziomu A, w sytuacji gdy rekomendacja wynika z niepodważalnych wyników badań klinicznych. Ponadto mogą mieć miejsce sytuacje wyjątkowe, w których rekomendacja nie może zostać poparta badaniami, ponieważ badania takie nie mogą zostać przeprowadzone, na przykład z powodów etycznych lub innych. W takich przypadkach uważa się, że jednoznaczne rekomendacje są pomocne czytelnikowi. Jeśli kiedykolwiek taka sytuacja ma miejsce, to zaznaczono to w tekście z uwagą ,,uaktualnione na podstawie zgody zespołu”. Jakość LE jest bardzo istotnym czynnikiem, ale musi uwzględniać równowagę między korzyściami i stratami, wartościami i preferencjami oraz kosztami, kiedy ustalany jest GR. Biuro wytycznych EAU nie przeprowadza analiz kosztów, ani nie zawsze może uwzględniać lokalne czy narodowe warunki. Jednakże, jeśli informacje na dany temat są dostępne, zespół ekspertów bierze je pod uwagę.

REKOMENDACJE

Definicja Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization): „niepłodność to niemożność uzyskania spontanicznej ciąży w ciągu jednego roku przez seksualnie aktywną, niestosującą antykoncepcji parę” (WHO, 2000).

3A.1. Epidemiologia i etiologia

Około 15% par nie uzyskuje ciąży w ciągu jednego roku i szuka pomocy medycznej w zakresie leczenia niepłodności. Jedna na osiem par ma trudności w poczęciu pierwszego dziecka, zaś jedna na sześć par ma trudności w poczęciu kolejnego dziecka; 3% kobiet pozostaje mimowolnie bezdzietnych, podczas gdy 6% kobiet posiadających przynajmniej jedno dziecko nie może mieć tyle dzieci, ile by pragnęła (Greenhall i Vessey, 1990). Niepłodność dotyczy zarówno mężczyzn, jak i kobiet. W 50% par mimowolnie bezdzietnych męski czynnik niepłodności jest diagnozowany razem z nieprawidłowymi parametrami nasienia. Płodna partnerka może kompensować zaburzenia płodności mężczyzny, więc niepłodność zwykle manifestuje się, jeśli oboje partnerzy mają obniżoną płodność. Męska płodność może być efektem: yy wrodzonych lub nabytych zaburzeń układu moczowo- -płciowego, yy nowotworów, yy zakażeń układu moczowo-płciowego, yy podwyższonej temperatury moszny (np. jako wynik żylaków powrózka nasiennego), yy zaburzeń endokrynnych, yy zaburzeń genetycznych, yy czynników immunologicznych. W ok. 30–40% przypadków nie stwierdza się czynników męskiej niepłodności (męska niepłodność idiopatyczna). U mężczyzn tych nie stwierdza się w wywiadzie schorzeń wpływających na płodność i mają oni prawidłowe wyniki badania fizykalnego oraz badań endokrynologicznych, genetycznych i biochemicznych, chociaż badanie nasienia może ujawnić patologiczne wyniki w spermiogramie (patrz rozdział 3A.2.1). Tabela 1 podsumowuje główne przyczyny męskiej niepłodności. Męska niepłodność idiopatyczna jest prawdopodobnie powodowana przez kilka czynników, włączając w to zaburzenia endokrynologiczne jako wynik działania zanieczyszczeń środowiska, reaktywnych form tlenu lub genetycznych i epigenetycznych anomalii.

3A.1.1. Czynniki prognostyczne

Czynniki prognostyczne dla męskiej niepłodności to: yy czas trwania niepłodności, yy pierwotna lub wtórna niepłodność, yy wyniki badania nasienia, yy wiek i stan płodności partnerki.

Tabela 1. Przyczyny męskiej niepłodności i czynniki z nią związane oraz ich procentowy rozkład u 10 469 pacjentów (Nieschlag i wsp., 2010)

Kumulacyjny wskaźnik ciąż wynosi 27% u niepłodnych par w ciągu 2 lat obserwacji, gdy oligozoospermia jest pierwotną przyczyną niepłodności (Snick i wsp., 1997). Wiek partnerki jest najważniejszą pojedynczą zmienną wpływającą na wynik procedury rozrodu wspomaganego (Rowe, 2006). W porównaniu z kobietą w wieku 25 lat potencjał płodności kobiety w wieku 35 lat jest obniżony do 50%, w wieku 38 lat do 25% i mniej niż 5% w wieku powyżej 40 lat. Jednak w wielu zachodnich krajach kobiety odkładają pierwszą ciążę do czasu zakończenia edukacji i rozpoczęcia pracy zawodowej2.

3A.1.2. Rekomendacje dotyczące epidemiologii i etiologii niepłodności u mężczyzn

3A.2. Diagnostyka

3A.2.1. Badanie nasienia

Wywiad chorobowy i badanie fizykalne są standardowym postępowaniem u wszystkich mężczyzn, włączając w to podstawowe badanie nasienia. Kompleksowe badanie andrologiczne jest wskazane, jeśli badanie nasienia wykazało nieprawidłowości w porównaniu do wartości referencyjnych (tabela 2). Ważne decyzje lecznicze są oparte na wyniku badania nasienia, dlatego tak istotne jest wystandaryzowanie całej procedury laboratoryjnej. Analiza nasienia została wystandaryzowana przez WHO i rozpowszechniona poprzez publikację 5. edycji podręcznika WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen (podręcznik WHO na temat oceny i procedur badania ludzkiego nasienia) (WHO,2010)3. Istnieje powszechny konsensus, że współczesna seminologia musi być przeprowadzana zgodne z powyższymi wytycznymi.

2 Obecnie należy również brać pod uwagę wiek mężczyzny, który może mieć wpływ na płodność partnerską. Sugerowany advanced paternal age: >35 r.ż. lub >45 r.ż. (Sharma i wsp.: Reprod Biol Endocrynol. 2015, 13:35. doi: 10.1186/s12958-015-0028-x. PMID: 25928123 (przyp. red.) 3 Rekomendacje dotyczące podstawowej oceny seminologicznej na podstawie WHO, 2010 ukazały się w języku polskim: Walczak-Jędrzejowska R. (red): Podstawowe badanie nasienia wg standardów Światowej Organizacji Zdrowia z roku 2010. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Andrologicznego i Krajowej Izby Diagnostów Laboratoryjnych. Krajowa Izba Diagnostów Laboratoryjnych, Warszawa 2016 (przyp. red.)

Tabela 2. Dolne granice wartości referencyjnych (5. centyl i 95% przedział ufności) dla parametrów nasienia

3A.2.1.1. Częstość wykonywania badania nasienia Jeśli wyniki badania nasienia są prawidłowe, zgodnie z kryteriami WHO jeden test jest wystarczający. Jeśli wyniki są nieprawidłowe w co najmniej dwóch badaniach, wskazana jest dalsza diagnostyka andrologiczna. To ważne, aby dokonać różnicowania pomiędzy poniższymi stanami: yy oligozoospermia: koncentracja plemników <15 mln/mL, yy astenozoospermia: <32% plemników wykazujących ruch postępowy, yy teratozoospermia: <4% plemników o prawidłowej budowie. Często występują jednoczasowo wszystkie trzy zaburzenia, co definiuje się jako oligoastenoteratozoospermię (OAT, ang. oligoasthenoteratozoospermia). W przypadku azoospermii, jak i w ekstremalnych przypadkach oligozoospermii (koncentracja plemników <1 mln/mL) istnieje większa częstość występowania niedrożności dróg wyprowadzających plemniki i wad genetycznych.4

3A.2.2. Rekomendacje dotyczące diagnostyki męskiej niepłodności

3B. PIERWOTNE USZKODZENIE SPERMATOGENEZY

Niewydolność jąder może być konsekwencją pierwotnego uszkodzenia spermatogenezy spowodowanego przez inne przyczyny niż schorzenia podwzgórza i przysadki lub niedrożność dróg wyprowadzających plemniki. Jest to najczęściej występująca forma obniżonej płodności męskiej. Niedomoga czynności jąder może mieć różne przyczyny i klinicznie przyjmuje formy ciężkiej postaci OAT lub azoospermii nieobturacyjnej (NOA, ang. non‑ -obstructive azoospermia).

3B.1. Etiologia Przyczyny niewydolności jąder są przedstawione w tabeli 3.

3B.2. Diagnostyka Rutynowa diagnostyka składa się z badania nasienia i oceny hormonalnej pacjenta. Inne badania mogą być wymagane zależnie od indywidualnych okoliczności. Typowe informacje uzyskane z wywiadu i badania fizykalnego pacjenta z niewydolnością jąder to:
wnętrostwo (jedno- lub obustronne),
skręt jądra,
infekcje układu moczowo-płciowego,
uraz jąder,
ekspozycja na toksyny środowiskowe,
leki działające toksycznie na jądra,
w tym anaboliki, ekspozycja na promieniowanie lub środki cytotoksyczne,
rak jądra,
brak jąder,
nietypowe wtórne cechy płciowe,
ginekomastia,
nieprawidłowa objętość jąder i/lub ich konsystencja, żylaki powrózków nasiennych.

3B.2.1. Badanie nasienia

W NOA badanie nasienia wykazuje prawidłową objętość ejakulatu i azoospermię po odwirowaniu. Zalecane jest odwirowanie nasienia przy 3000 g przez 15 min i ocena w mikroskopie z kontrastem fazowym w powiększeniu 200-krotnym. Wszystkie próbki nasienia powinny być wybarwione i powtórnie sprawdzone pod mikroskopem(WHO, 2010). (WHO, 2010). 3B.2.2. Badania hormonalne U pacjentów z niewydolnością jąder zwykle obecny jest hipogonadyzm hipergonadotropowy, z wysokim poziomem hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle- stimulating hormone) i hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone) oraz czasem z niskim poziomem testosteronu we krwi. Generalnie poziom FSH koreluje z liczbą spermatogonii. Gdy spermatogonia są nieobecne lub ich liczba jest znacznie zmniejszona, wówczas poziom FSH jest zwykle podwyższony. Jeśli natomiast liczba spermatogonii jest prawidłowa, ale występuje zatrzymanie dojrzewania (ang. maturation arrest) na poziomie spermatocytów lub spermatyd, wtedy poziom FSH jest w granicach normy. Jednakże dla poszczególnych pacjentów poziom FSH nie może dokładnie prognozować stanu spermatogenezy, gdyż mężczyźni z histologicznie potwierdzonym zatrzymaniem spermatogenezy mogą mieć prawidłowe wartości FSH i jądra o prawidłowej objętości, wciąż mając azoospermię (Hauser i wsp., 1995; Martin-du-Pan i Bischof, 1995). (Hauser i wsp., 1995; Martin-du-Pan i Bischof, 1995).

3B.2.3. Biopsja jądra

Biopsja jądra może być częścią procedury wstrzyknięcia plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (ICSI, ang. intracytoplasmatic sperm injection) u pacjentów z potwierdzonym NOA. Pobranie plemników z jąder (TESE, ang.testicular sperm extraction) jest techniką z wyboru. Spermatogeneza może być zlokalizowana ogniskowo, co oznacza, że u ok. 50% mężczyzn z NOA plemniki mogą być znalezione i użyte w procedurze ICSI. Większość autorów rekomenduje pobranie kilku próbek tkanki jądrowej. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy obrazem histologicznym tkanki pobranej w biopsji diagnostycznej jądra a szansą na znalezienie dojrzałych komórek spermatogenezy podczas zabiegowego pobrania plemników z jąder i ICSI (Abdel-Meguid, 2012; Colpi i wsp., 2005; (Kim i wsp., 1997). Nie ustalono jednakże dotychczas wartości referencyjnych dla poziomów FSH i inhibiny B oraz wielkości jąder, które wskazywałyby na obecność plemników w jądrach (skuteczne pobranie plemników z jąder). Gdy mamy do czynienia z całkowitą mikrodelecją regionu AZFa i AZFb – czynnika ulegającego delecji w azoospermii (ang. azoospermic factor) chromosomu Y, prawdopodobieństwo zabiegowego wydobycia plemników wynosi prawie zero, dlatego wówczas zabieg TESE jest przeciwwskazany. Mikrochirurgiczne TESE (m-TESE) podnosi skuteczność pobrań w stosunku do klasycznego TESE i dlatego powinno być preferowane w ciężkich przypadkach NOA (Deruyver i wsp., 2014; (Marconi i wsp., 2012;). (; Schlegel, 1999;). ( Schwarzer i wsp., 2013). Istnieją doniesienia o skutecznym zabiegowym wydobyciu plemników nawet w takich przypadkach jak zespół samych komórek Sertoliego typu II (WHO, 2000). Wyniki ICSI są gorsze, gdy stosuje się plemniki pobrane z jąder mężczyzn z NOA w porównaniu do zastosowania plemników z nasienia uzyskanego na drodze ejakulacji, a także plemników pobranych od mężczyzn z azoospermią obturacyjną spowodowaną niedrożnością przewodów wyprowadzających plemniki (OA, ang. obstructive azoospermia) (Ben-Yosef i wsp., 1999; Borges i wsp., 2002; Ghanem i wsp., 2005; Gil Salom, 2004; Schwarzer i wsp., 2003). (Ben-Yosef i wsp., 1999;). (Borges i wsp., 2002;). (Ghanem i wsp., 2005; ). (Gil Salom, 2004;). (Schwarzer i wsp., 2003). Współczynnik urodzeń jest niższy w NOA vs OA (19% vs 28%) (Vernaeve i wsp., 2003).

ICSI ma znacząco niższy współczynnik zapłodnień i implantacji zarodków.
Zdrowie noworodków oceniane parametrami okołoporodowymi, występowanie większych wad i aberracji chromosomalnych w dużej grupie dzieci urodzonych po zastosowaniu plemników nieuzyskanych z ejakulatu są porównywalne do dzieci urodzonych po zastosowaniu plemników uzyskanych z ejakulatu (Belva i wsp., 2011).

3B.3. Wnioski i rekomendacje dotyczące postępowania w niewydolności jąder

3C. ZABURZENIA GENETYCZNE W NIEPŁODNOŚCI

Wszyscy urolodzy zajmujący się andrologią muszą znać zaburzenia genetyczne powiązane z niepłodnością, dzięki czemu mogą udzielać właściwych porad parom poszukującym leczenia niepłodności. Mężczyznom ze znacznie obniżoną liczebnością plemników może być zaoferowana realna szansa na ojcostwo poprzez wykorzystanie technik zapłodnienia pozaustrojowego (IVF, ang. in vitro fertilization), ICSI oraz zabiegowego pobrania plemników z jąder w przypadku azoospermii. Jednakże plemniki niepłodnych mężczyzn wykazują wyższą częstość aneuploidii, strukturalnych zaburzeń chromosomalnych i uszkodzeń DNA, co niesie ryzyko przeniesienia zaburzeń genetycznych na następne pokolenie. Wprawdzie obecna rutynowa praktyka kliniczna obejmuje skrining genomu DNA z próbek krwi obwodowej, to możliwe jest badanie zaburzeń chromosomalnych w plemnikach i może być ono przeprowadzane w wybranych przypadkach (Carrell, 2008).

3C.1. Zaburzenia chromosomalne

Zaburzenia chromosomalne mogą być ilościowe (np. trisomia) lub strukturalne (np. inwersja lub translokacja). W badaniu opartym na 11 publikacjach, w których oceniano 9766 niepłodnych mężczyzn, częstość występowania zaburzeń chromosomalnych wynosiła 5,8% (Johnson,1998). Z tego zaburzenia chromosomów płciowych stanowiły 4,2%, a chromosomów autosomalnych 1,5%. W 3 innych badaniach częstość tych zaburzeń wynosiła 0,38% u 94 465 męskich noworodków, z czego u 131 (0,14%) wystąpiły zaburzenia chromosomów płciowych, a u 232 (0,25%) chromosomów autosomalnych (Johnson,1998). Częstość występowania zaburzeń chromosomalnych wzrasta wraz z nasileniem niewydolności jąder. Pacjenci z liczbą plemników <5 mln/mL wykazują 10-krotnie wyższą częstość występowania (4%) głównie autosomalnych zaburzeń strukturalnych w porównaniu z populacją ogólną (Clementini i wsp., 2005; Vincent i wsp., 2002). (Clementini i wsp., 2005;). (Vincent i wsp.,2002). Mężczyźni z NOA są w grupie najwyższego ryzyka, zwłaszcza zaburzeń dotyczących chromosomów płciowych. Opierając się na częstości występowania zaburzeń chromosomalnych u pacjentów z różną koncentracją plemników, należy stwierdzić, że badanie kariotypu jest wskazane u pacjentów z azoospermią lub oligozoospermią (koncentracja plemników <10 mln/mL) (Vincent i wsp.,2002). Ostatnie doniesienia sugerują ograniczenie badania kariotypu do mężczyzn z NOA celem zapobiegania niepomyślnym wynikom ciąży (Dul i wsp., 2012). Jeśli w rodzinie występowały spontaniczne poronienia, niedorozwój lub upośledzenie umysłowe, badanie kariotypu powinno zostać wykonane niezależnie od wyników koncentracji plemników.

3C.1.1. Zaburzenia chromosomów płciowych (zespół Klinefeltera i jego warianty (47,XXY; mozaicyzm 46,XY/47,XXY))

Zespół Klinefeltera5 jest najczęstszym zaburzeniem chromosomów płciowych (Davila Garza i Patrizio, 2013;). ( Johnson, 1998). Dorośli mężczyźni z zespołem Klinefeltera mają małe, twarde jądra pozbawione komórek rozrodczych. Fenotyp jest zróżnicowany od prawidłowej wirylizacji do objawów niedoboru androgenów, włączając w to żeński typ owłosienia, skąpe owłosienie ciała oraz długie kończyny górne i dolne z powodu opóźnionego zamknięcia nasad kości długich. U pacjentów z zespołem Klinefeltera czynność komórek Leydiga jest zwykle uszkodzona (Wang i wsp., 1975). (Wang i wsp., 1975). Poziom testosteronu może być prawidłowy lub niski, poziom estradiolu prawidłowy lub podwyższony, zaś poziom FSH podwyższony. Libido jest często prawidłowe pomimo niskiego poziomu testosteronu, ale suplementacja androgenów może być konieczna wraz z postępującym wiekiem. Obecność komórek rozrodczych i produkcja plemników są zróżnicowane u mężczyzn z zespołem Klinefeltera i mozaicyzmem (46,XY/47,XXY). W plemnikach uzyskanych od tych osób wykazano metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, ang. fluorescence in situ hybridization) większą częstość zaburzeń chromosomów płciowych i autosomalnej aneuploidii (disomia 13, 18 lub 21 chromosomu), a w związku z tym podniesiono kwestię prawidłowości chromosomalnej zarodków powstałych w wyniku procedury ICSI (Staessen i wsp., 2003). Plemniki 24,XY stwierdzono u 0,9% i 7,0% pacjentów z zespołem Klinefeltera i mozaicyzmem (Chevret i wsp.,1996;). ( Martini i wsp., 1996). oraz u 1,36–25% mężczyzn z kariotypem 47,XXY (Cozzi i wsp., 1994;). (Estop i wsp.,1998;). (Foresta i wsp., 1998;). (Guttenbach i wsp., 1997). U pacjentów z azoospermią TESE (lub m-TESE) może być zaproponowane jako opcja terapeutyczna, gdyż plemniki mogą być uzyskane w ok. 30% przypadków. Wiele zdrowych dzieci zostało urodzonych po zastosowaniu metody ICSI bez przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej (PGD, ang. preimplantation genetic diagnosis), a o poczęciu płodu 47,XXY doniesiono raz (Davila Garza i Patrizio, 2013). Jednakże w badaniu 113 zarodków uzyskanych z procedury ICSI w połączeniu z PGD u par, gdzie mężczyzna miał zespół Klinefeltera, wykazano znacząco mniejszą liczbę prawidłowych zarodków w porównaniu z grupą kontrolną (54% vs 77,2%) (Guttenbach i wsp., 1997). Z powodu znaczącego wzrostu zaburzeń chromosomów płciowych i autosomalnych w zarodkach pacjentów z zespołem Klinefeltera powinno się rozważać PGD lub amniocentezę. U mężczyzn z zespołem Klinefeltera wymagana jest kontrola lekarska (w miarę możliwości co rok) i terapia zastępcza androgenami, która powinna się rozpocząć, kiedy tylko zostaną rozwiązane kwestie płodności i gdy poziom testosteronu znajduje się w zakresie typowym dla hipoandrogenizmu.

3C.1.2. Zaburzenia autosomalne

Poradnictwo genetyczne powinno być zaproponowane wszystkim parom poszukującym terapii z powodu niepłodności (włączając IVF/ICSI), gdy partner ma zaburzenia autosomalne w kariotypie. Najczęstszymi zaburzeniami autosomalnymi diagnozowanymi w kariotypie są translokacje robertsonowskie6, translokacje wzajemne7, inwersje paracentryczne8 i chromosomy markerowe9. Ważne jest, aby szukać zmian strukturalnych chromosomów, ponieważ istnieje wówczas większe ryzyko wystąpienia aneuploidii lub niezrównoważonych zaburzeń chromosomalnych u płodu. Podobnie jak w zespole Klinefeltera, analiza plemników metodą FISH dostarcza dokładniejszej oceny ryzyka przeniesienia wady na potomka, chociaż rozpowszechnienie tego testu genetycznego jest znacznie ograniczone z powodu niewielkiej dostępności do laboratoriów wykonujących tę analizę. Kiedy IVF/ICSI jest przeprowadzane u mężczyzn z translokacjami, powinny być wykonane PGD lub amniocenteza. ..................................................................................

6 Translokacja robertsonowska polega na przemieszczeniu się ramienia długiego jednego chromosomu na ramię długie innego chromosomu w miejscu centromeru, ma miejsce utrata ramion krótkich chromosomów pomiędzy którymi nastąpiła translokacja, całkowita liczba chromosomów zmniejsza się o jeden (przyp. red.) 7 Translokacja wzajemna polega na wzajemnej wymianie odcinków pomiędzy dwoma chromosomami, struktura tych dwóch chromosomów po translokacji zmienia się, natomiast całkowita liczba chromosomów pozostaje niezmieniona (przyp. red.) 8 Inwersja chromosomowa paracentryczna ma miejsce podczas pęknięcia chromosomu w dwóch miejscach, następnie powstały fragment chromosomu nie zawierający centromeru zostaje ponownie wbudowany do chromosomu ale w formie odwróconej o 180° (przyp. red.) 9 Chromosom markerowy jest małym, dodatkowym chromosomem odmiennym morfologiczne od pozostałych, identyfikacja tego chromosomu odbywa się za pomocą klasycznego badania cytogenetycznego, z kolei jego pochodzenie i znaczenie kliniczne związane z fenotypem badanego wymaga diagnostyki molekularnej, np. fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)

.................................................................................. 3C.1.3. Zaburzenia chromosomalne plemników

Plemniki mogą być zbadane pod kątem stanu ich chromosomów przy użyciu wielobarwnego FISH, zarówno u mężczyzn z prawidłowym kariotypem, jak i zaburzonym. Aneuploidia plemnika, zwłaszcza aneuploidia chromosomów płciowych, jest związana z poważnym uszkodzeniem spermatogenezy (Gianaroli i wsp., 2005;). (Johnson, 1998;). (Pang i wsp., 2005;). (Tempest i Martin, 2009). jak i z translokacjami (Baccetti i wsp., 2005). Analiza FISH plemnika jest wskazana tylko w wyjątkowych przypadkach andrologicznych, takich jak np. duże główki plemników (ang. macrocephalic sperm head syndrome) (Tempest i Martin, 2009).

3C.2. Wady genetyczne

3C.2.1. Zaburzenia genetyczne związane z chromosomem X a męska niepłodność

Każdy mężczyzna ma tylko jeden chromosom X. Schorzenia recesywne związane z chromosomem X ujawniają się u mężczyzn. Wada będzie przekazana córkom, ale nie synom.

3C.2.2. Zespół Kallmanna

U pacjentów z zespołem Kallmanna występuje hipogonadyzm hipogonadotropowy i brak węchu (łac., ang. anosmia), ale mogą oni prezentować także inne objawy kliniczne, włączając w to asymetrię twarzy, rozszczep podniebienia, daltonizm, głuchotę, wnętrostwo i jednostronną aplazję nerki. Ten zespół może być spowodowany mutacją w genie Kalig-1 (na chromosomie X) lub w kilku innych genach autosomalnych i powinien być wykryty badaniem genetycznym (Baccetti i wsp., 2005; (Tempest i Martin, 2009). Spermatogeneza może być względnie łatwo wywołana za pomocą terapii hormonalnej (Miyagawa i wsp.,2005). , dlatego zalecane jest przesiewowe badanie genetyczne przed tą terapią, chociaż jest ono ograniczone niedoborem specjalistycznych laboratoriów genetycznych oferujących takie testy. Leczenie gonadotropinami w większości przypadków pozwala na naturalne poczęcie, nawet u mężczyzn ze względnie małą liczbą plemników w nasieniu. Dlatego identyfikacja odpowiedniego genu (powiązanego z chromosomem X, autosomalnego dominującego lub recesywnego) może pomóc w zapewnieniu lepszego poradnictwa genetycznego oraz w lepszej ocenie ryzyka transmisji wady na potomka.

3C.2.3. Łagodna forma niewrażliwości na androgeny

Gen receptora androgenowego (AR, ang. androgen receptor) znajduje się na długim ramieniu chromosomu X. Mutacje w genie AR mogą skutkować zespołem częściowej (PAIS, ang. partial androgen insensitivity syndome) lub całkowitej niewrażliwości na androgeny (CAIS, ang. complete androgen insensitivity syndrome). Cechy fenotypowe CAIS to żeńskie zewnętrzne narządy płciowe i brak owłosienia łonowego (tzw. zespół Morrisa). W PAIS fenotypy kształtują się od dominującego fenotypu żeńskiego, poprzez obojnacze narządy płciowe, do dominującego fenotypu męskiego z małym prąciem (ang. micropenis), spodziectwem kroczowym i wnętrostwem. Ten ostatni fenotyp jest także nazywany zespołem Reifensteina. W skrajnych formach niewrażliwości na androgeny nie ma ryzyka transmisji schorzenia, gdyż dotknięci nim mężczyźni nie mogą mieć własnych biologicznie dzieci przy zastosowaniu współczesnych technologii. U pacjentów z łagodną formą niewrażliwości na androgeny (MAIS, ang. mild androgen insensitivity syndrome) niepłodność jest pierwszym, a nawet jedynym objawem. Zaburzenia AR powodujące niepłodność w przypadku nieobecności jakichkolwiek zaburzeń genitalnych zdarzają się rzadko i tylko kilka mutacji genu AR opisano u niepłodnych (Ferlin i wsp., 2006;) (Gottlieb i wsp., 2005;) (Rajender i wsp., 2007) ( Tincello i wsp.,1997) i płodnych mężczyzn (Giwercman i wsp., 2000b). 3C.2.4. Inne zaburzenia chromosomu X

Nadspodziewanie duża liczba genów specyficznych dla jąder lub z wzbogaconym wzorcem ekspresji została zidentyfikowana na chromosomie X w porównaniu do chromosomów autosomalnych, a w szczególności nadmierna jest reprezentacja genów premejotycznych (Wang,2004). (Wang,2004). Jednakże do tej pory tylko kilka genów zostało zbadanych w badaniach przesiewowych małych populacji i żaden z nich nie wydaje się być znaczącym w męskiej niepłodności (Nuti i Krausz, 2008;). (Stouffs i wsp., 2009). Z drugiej strony, ostatnie dwa niezależne badania wykazały znacząco wyższy poziom delecji w chromosomie X u mężczyzn z defektem spermatogenezy w stosunku do mężczyzn z normozoospermią (Krausz i wsp., 2012;Tuttelmann i wsp., 2011). (Krausz i wsp., 2012;). (Tuttelmann i wsp., 2011). 3C.3. Chromosom Y a męska niepłodność

Mikrodelecje na chromosomie Y 10 obejmują regiony AZFa, AZFb i AZFc (czynnik ulegający delecji w azoospermii, ang. azoospermic factor) (Vogt i wsp., 1996). Klinicznie istotne delecje polegają na częściowym lub w większości przypadków całkowitym braku jednego lub więcej regionów AZF i są najczęściej występującą genetyczną molekularną przyczyną krytycznej oligozoospermii i azoospermii (Krausz i Degl’Innocenti, 2006). W każdym regionie AZF jest kilka potencjalnych genów spermatogenezy (Skaletsky i wsp., 2003). Delecje powstają en bloc (m.in. usuwają więcej niż jeden gen), dlatego nie jest możliwe określenie roli pojedynczego genu w regionie AZF oraz nie jest jasne, czy wszystkie geny tego regionu uczestniczą w spermatogenezie. Delecje, które usuwają tylko jeden gen, były stwierdzane tylko w regionie AZFa i dotyczą genu USP9Y. Badania te sugerują, że gen USP9Y jest najprawdopodobniej „regulatorem” (ang. fine tuner) produkcji plemników, ale badanie przesiewowe ukierunkowane na ten gen nie jest zalecane (Tyler-Smith i Krausz, 2009). (Tyler-Smith i Krausz, 2009). ................................................................................................................................................................ 10 Patrz Wiland i Kurpisz. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Szczecin 2013, 48–57 (przyp. red.) ............................................................................................................................................. 3C.3.1. Kliniczne implikacje mikrodelecji chromosomu Y

3C.3.1. Kliniczne implikacje mikrodelecji chromosomu Y

Kliniczne znaczenie mikrodelecji na ramieniu długim chromosomu Y (Yq) można podsumować następująco:

mikrodelecje Yq nie są stwierdzane u mężczyzn z normozoospermią, co dowodzi, że istnieje jasna relacja przyczynowo-skutkowa pomiędzy delecjami chromosomu Y a uszkodzeniem spermatogenezy

(Krausz i wsp., 2003), największa częstość występowania delecji w chromosomie Y jest stwierdzana u mężczyzn z azoospermią (8–12%) oraz oligozoospermią (3–7%),

delecje są niezwykle rzadkie (ok. 0,7%), gdy koncentracja plemników jest >5 mln/mL,

delecje AZFc są najbardziej powszechne (65–70%), następnie delecje regionów AZFb, AZFb+c i AZFa+b+c (25–30%), z kolei delecje AZFa są rzadkie (5%),

całkowite usunięcie regionu AZFa jest związane z poważnymi zmianami w jądrach (zespół samych komórek Sertoliego), podczas gdy całkowite usunięcie regionu AZFb jest związane z zatrzymaniem spermatogenezy. Całkowite usunięcie regionu AZFc powoduje zróżnicowany fenotyp od azoospermii do oligozoospermii,

klasyczna (całkowita) delecja AZF nie powoduje ryzyka wnętrostwa lub raka jądra

(Krausz i Degl’Innocenti,2006). Swoistość wspomnianej powyżej korelacji genotypu z fenotypem oznacza, że analiza delecji chromosomu Y ma podwójną wartość diagnostyczną i prognostyczną dla możliwości uzyskania plemników z jąder (Krausz i Degl’Innocenti, 2006). 3C.3.1.1. Badania diagnostyczne w kierunku mikrodelecji chromosomu Y

Wskazania do przeprowadzenia badań przesiewowych w kierunku delecji regionu AZF są oparte na liczbie plemników: azoospermia i ciężka oligozoospermia (liczba pleminków <5 mln/mL). Dzięki wytycznym Europejskiej Akademii Andrologii (EAA, ang. European Academy of Andrology) ( Krausz i wsp., 2014) oraz programowi zewnętrznej kontroli jakości EAA/EMQN – europejskiej sieci do spraw jakości molekularnych badań genetycznych (ang. European Molecular Genetics Quality Network) (http://www.emqn.org/emqn/) badanie Yq stało się bardziej rzetelne i wiarygodne w laboratoriach ze zróżnicowanymi standardami badań genetycznych. Wytyczne EAA podają zestaw starterów (ang. set of primers) pozwalający na wykrywanie >95% klinicznie istotnych delecji. 3C.3.1.2. Poradnictwo genetyczne dla pacjentów z delecjami regionu AZF chromosomu Y

Po poczęciu jakakolwiek delecja chromosomu Y jest automatycznie przekazywana męskiemu potomkowi i dlatego poradnictwo genetyczne jest wówczas obowiązkowe. W większości przypadków ojciec i syn mają tą samą mikrodelecję (Krausz i wsp., 2014) , ale wyjątkowo syn może mieć ją w większej skali (Stuppia i wsp., 1998). Zakres uszkodzenia spermatogenezy (pomiędzy azoospermią a oligozoospermią) nie może być całkowicie przewidziany u syna z powodu różnorodnego tła genetycznego i możliwości wpływu potencjalnie toksycznych czynników środowiskowych na funkcje reprodukcyjne. Znacząca liczba plemników mężczyzny z całkowitą delecją AZFc jest nullisomiczna w zakresie chromosomów płciowych (le Bourhis i wsp., 2000;). (Siffroi i wsp., 2000). co wskazuje na potencjalne ryzyko rozwinięcia u potomka zespołu Turnera 45,X0 i innych fenotypowych anomalii związanych z mozaicyzmem chromosomów płciowych, w tym także obojnaczych narządów płciowych (Patsalis i wsp., 2002). Pomimo teoretycznego ryzyka zaburzeń dzieci mężczyzn dotkniętych mikrodelecją Yq są fenotypowo normalne (Krausz i wsp., 2012;). (Simoni i wsp.,2004). Może to być spowodowane obniżonym wskaźnikiem implantacji i wyższym ryzykiem spontanicznego poronienia zarodka zawierającego kariotyp 45,X0. Gdy zastosowane jest ICSI z użyciem plemników mężczyzny z mikrodelecją chromosomu Y, konieczna jest długotrwała obserwacja męskich potomków ze szczególnym uwzględnieniem stanu ich płodności, rozważona powinna być również krioprezerwacja ich plemników w młodym wieku. 3C.3.1.3. Chromosom Y: delecja gr/gr

Nowy typ delecji Yq, znany jako delecja gr/gr, został opisany w regionie AZFc (Repping i wsp., 2003). Delecja ta usuwa połowę genów zawartych w region AZFc, wpływając na liczbę genów wielokrotnie powtórzonych w mapie tego regionu. Ten typ delecji skutkuje 2,5–8-krotnie większym ryzykiem wystąpienia oligozoospermii (Krausz i wsp., 2014;). (2014; Giachini i wsp., 2008;). (Navarro-Costa i wsp., 2010;). (Stouffs i wsp., 2011). Częstość delecji gr/gr u pacjentów z oligozoospermią wynosi ok. 4%. Według czterech metaanaliz delecja gr/gr jest istotnym czynnikiem ryzyka upośledzonej produkcji plemników (Navarro-Costa i wsp., 2010;). (Stouffs i wsp., 2011). Warto podkreślić, że zarówno częstość delecji gr/gr, jak i ich ekspresja fenotypowa różnią się pomiędzy różnymi grupami etnicznymi, w zależności od struktury chromosomu Y. Na przykład, w niektórych grupach haploidalnych delecja Y jest stała i wydaje się, że nie ma negatywnego wpływu na spermatogenezę. W rezultacie rutynowe badania przesiewowe w kierunku delecji gr/gr są wciąż kwestią dyskusyjną, zwłaszcza w tych laboratoriach, które obsługują zróżnicowane etnicznie i geograficznie populacje. Duże, wieloośrodkowe badanie wykazało, że delecja gr/gr jest potencjalnym czynnikiem ryzyka nowotworów jądra wywodzących się z komórek płciowych (Nathanson i wsp.,2005). Dane te jednak wymagają dalszego potwierdzenia w badaniach klinicznych z grupą kontrolną na etnicznie i geograficznie powiązanych populacjach. Dla poradnictwa genetycznego warto wspomnieć, że częściowa delecja AZFc (gr/gr i b2/b3) może predysponować do całkowitej delecji AZFc w kolejnym pokoleniu ((Zhang i wsp., 2007).

3C.3.1.4. Defekty autosomalne z ciężkimi zaburzeniami fenotypowymi i niepłodnością

Kilka dziedzicznych defektów autosomalnych jest związanych z ciężkimi lub znaczącymi nieprawidłowościami ciała i niepłodnością. Należą do nich m.in. zespół Pradera– Williego, zespół Bardeta–Biedla, zespół Noonan, dystrofia miotoniczna, dominujący zespół wielotorbielowatości nerek, niedobór 5-α-reduktazy itd. Pacjenci z tymi wadami są dobrze znani lekarzom zwykle już od dzieciństwa. Problem płodności musi być prowadzony w kontekście całościowej opieki nad takim mężczyzną i po rozważeniu, czy taka para ma możliwość opieki nad dzieckiem.

3C.4. Mutacje prowadzące do mukowiscydozy a niepłodność męska

Zwłóknienie torbielowate – mukowiscydoza (CF, ang. cystic fibrosis) jest śmiertelnym autosomalnym, recesywnym schorzeniem. Jest najczęstszą genetyczną chorobą rasy kaukaskiej; 4% populacji jest nosicielem mutacji genu odpowiedzialnego za regulację przewodnictwa przezbłonowego w mukowiscydozie (CFTR, ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 7 (7p). Gen ten koduje białko błonowe, które funkcjonuje jako kanał jonowy oraz wpływa na powstawanie przewodów wytryskowych, pęcherzyków nasiennych, nasieniowodów i ⅔ dystalnej części przewodu najądrza. Wrodzony obustronny brak nasieniowodów (CBAVD, ang. congenital bilateral absence of vas deferens) jest związany z mutacją genu CFTR i występuje u ok. 2% mężczyzn z OA zgłaszających się do kliniki w Edynburgu w Wielkiej Brytanii (Donat i wsp., 1997). Częstość występowania CBAVD wśród mężczyzn z OA różni się w poszczególnych krajach. Kliniczna diagnoza braku nasieniowodów jest łatwa do przeoczenia i wszyscy mężczyźni z azoospermią powinni być bardzo szczegółowo przebadani, by wykluczyć CBAVD, zwłaszcza u tych z objętością nasienia <1,5 mL i pH <7,0. Około 1500 mutacji jest w wykazie bazy CFTR (http://www.genetsickkids.on.ca/cftr/). Najczęściej znajdywanymi są mutacje F508, R117H, W1282X, ale częstość ich występowania oraz obecność innych mutacji zależą w dużym stopniu od pochodzenia etnicznego pacjenta (Chillon i wsp., 1995; de Braekeleer i Ferec, 1996). Biorąc pod uwagę znaczenie funkcjonalne wariantów DNA (allel 5T) w niekodującym regionie CFTR (Chillon i wsp.,1995) uważa się je obecnie raczej za umiarkowanie nasilone mutacje genu CFTR niż polimorfizm, a także sugeruje się, że powinny być badane u każdego pacjenta z CBAVD. Ponieważ coraz więcej mutacji jest zdefiniowanych i poszukiwanych, prawdopodobnie u prawie wszystkich mężczyzn z CBAVD znajdzie się jakąś mutację. Testowanie w kierunku wszystkich znanych mutacji nie jest jednak uzasadnione, ponieważ wiele z nich ma znikomą częstość występowania w poszczególnych populacjach. Rutynowe badanie poprzez analizę panelu mutacji jest zwykle ograniczone do najbardziej popularnych mutacji występujących w danych populacjach. Jeśli druga z kolei mutacja z rutynowego panelu dla danej populacji nie jest potwierdzona, to – ponieważ jest to choroba recesywna – zaleca się, aby kolejnym krokiem analizy było bezpośrednie sekwencjonowanie całego genu. Mężczyźni z CBAVD zwykle mają umiarkowanie nasilone objawy kliniczne CF (np. w wywiadzie infekcje układu oddechowego). Kiedy mężczyzna ma CBAVD, wtedy ważnym jest zbadanie również jego partnerki w kierunku mutacji CF. Jeśli kobieta ma potwierdzone nosicielstwo mutacji CFTR, para powinna bardzo starannie rozważyć, czy w procedurze ICSI korzystać z plemników partnera, jako że ryzyko posiadania potomstwa z CF lub CBAVD będzie wynosiło 50% zależnie od typu mutacji występujących u rodziców. Jeśli partnerka nie jest nosicielem znanych mutacji, ryzyko bycia nosicielem nieznanych mutacji wynosi ok. 0,4%.

3C.4.1. Jednostronny lub obustronny brak/ nieprawidłowości nasieniowodów i wady nerek

Jednostronny brak nasieniowodu jest zwykle związany z brakiem nerki po tej samej stronie i prawdopodobnie ma inne uwarunkowanie genetyczne (Augarten i wsp.,1994). W związku z tym u tych pacjentów badanie przesiewowe w kierunku mutacji genu CFTR nie jest wskazane. Mężczyźni z jednostronnym brakiem nasieniowodu są zwykle płodni i stan ten jest najczęściej stwierdzany jako przypadkowe znalezisko w klinikach wykonujących wazektomię. Badanie przesiewowe w kierunku mutacji genu CFTR jest wskazane u mężczyzn z jednostronnym brakiem nasieniowodu i prawidłowymi nerkami. W przypadku jedno- i obustronnego braku nasieniowodów powinno być wykonane badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej. Wyniki mogą się kształtować od jednostronnego braku nasieniowodu z brakiem nerki po tej samej stronie do obustronnych zaburzeń nasieniowodów i nerek, takich jak np. nerka miednicza (Drake i Quinn, 1996). 3C.4.2. Nieznane zaburzenia genetyczne

Biorąc pod uwagę olbrzymią liczbę genów zaangażowanych w męską spermatogenezę, jest wysoce prawdopodobne, że idiopatyczne formy zaburzeń spermatogenezy są spowodowane mutacjami lub polimorfizmem w tych genach (Nuti i Krausz, 2008). Jednakże pomimo intensywnych badań nad nowymi czynnikami genetycznymi żadne klinicznie istotne mutacje genów czy polimorfizmy (z wyjątkiem tych związanych z chromosomem Y) nie zostały dotychczas zidentyfikowane (Krausz i Giachini, 2007;). (Nuti i Krausz, 2008;). (Tuttelmann i wsp., 2007). Wprowadzenie nowych metod analitycznych dostarczyło dowodów na znaczenie wariantów liczby kopii określonej sekwencji DNA (CNV, ang. copy number variants) (Krausz i wsp., 2012;). (Tuttelmann i wsp., 2011). Oczekuje się również dalszych postępów w diagnostyce andrologicznej dzięki metodzie sekwencjonowania nowej generacji (NGS, ang. next generation sequencing). Metoda ICSI jest stosowana, aby umożliwić ojcostwo mężczyznom z poważnie uszkodzoną spermatogenezą w sytuacjach wcześniej uznawanych za beznadziejne, gdzie tylko kilka plemników może być pozyskanych. Dało to asumpt do rozważań, czy takie dzieci mogą rodzić się z wadami, ponieważ ICSI umożliwia plemnikowi z defektem pominięcie naturalnego procesu selekcyjnego w żeńskich drogach rodnych i otoczce komórki jajowej. U dzieci z ICSI istnieje większe ryzyko powstania de novo aberracji chromosomów płciowych (ok. 3-krotnie większe w stosunku do spontanicznego poczęcia) i dziedziczenia od ojca zaburzeń strukturalnych chromosomów. Leczenie z wykorzystaniem techniki rozrodu wspomaganego medycznie (ART, ang. assisted reproductive technique) jest związane z większym ryzykiem wad układu sercowo-naczyniowego, mięśniowo-szkieletowego, moczowo-płciowego i pokarmowego oraz porażenia mózgowego (Eshre, 2007; Davies i wsp., 2012; van Steirteghem i wsp., 2002). (Eshre, 2007;). (Davies i wsp., 2012;). (van Steirteghem i wsp., 2002).