POSTĘPY ANDROLOGII ONLINE , 2017, 4 (2) , 1–10

KOMITET REDAKCYJNY

Redaktor naczelny:
dr hab. n. med., prof. nadzw. PUM Małgorzata Piasecka, Szczecin

Zastępca redaktora naczelnego:
prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer, Łódź

Redaktor pomocniczy:
dr n. med. Kamil Gill, Szczecin

Sekretarz redakcji:
dr n. med. Agnieszka Kolasa-Wołosiuk, Szczecin

Skarbnik redakcji:
dr hab. n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska, Łódź

Członkowie komitetu redakcyjnego:
dr n. med. Szymon Bakalczuk, Lublin
dr n. med. Leszek Bergier, Kraków
prof. dr hab. n. biol. Barbara Bilińska, Kraków
prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz, Białystok
Prof., MD, PhD Aleksander Giwercman, Malmö, Sweden
PhD Yvonne Lundberg Giwercman, Malmö, Sweden
Prof., PhD (UPE/NMMU) and PhD (US) Gerhard Van der Horst, Republika Południowej Afryki
(Bellville, Republic of South Africa)
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak, Poznań
dr hab. n. med., prof. UMK Roman Kotzbach, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kula, Łódź
lek. med. Robert Kulik, Warszawa
prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska, Szczecin
dr hab. n. med. Grzegorz Ludwikowski, Bydgoszcz
prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś, Wrocław
MD, PhD, DMSc Ewa Rajpert-De Meyts, Kopenhaga, Dania (Copenhagen, Denmark
) dr n. med. Aleksandra Robacha, Łódź
dr n. med. Maria Szarras-Czapnik, Warszawa

Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju
Wydział Nauk o Zdrowiu
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
71-210 Szczecin ul. Żołnierska 48
tel. 91 48 00 917, 91 48 00 908
e-mail: mpiasecka@ipartner.com.pl

Projekt graficzny:
Agnieszka Hilczer
Waldemar Jachimczak
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer

Korekta języka polskiego:
Wojciech Markowski

Korekta języka angielskiego:
Małgorzata Piasecka
Jolanta Słowikowska-Hilczer
Kamil Gill

Skład i łamanie:
Waldemar Jachimczak

SPIS TREŚCI Tom 4 Volumin 4 Strony 1–81 Pages 1–81 Grudzień 2017 December 2017

O czasopiśmie / About Journal ....................................................................................................4

Artykuły poglądowe / Review
Katarzyna Chojnacka, Barbara Bilińska
Rola interleukiny 1α w procesie przebudowy bariery krew–jądro
The role of inteleukin 1α in blood–testis barrier remodeling .........................................................6

Iwona Rotter
Wpływ wybranych leków przeciwpadaczkowych na męski układ płciowy
The effect of selected anti-epileptic drugs on the male reproductive system ...............................16

Aleksandra Rosiak, Kamil Gill, Joanna Jakubik, Michał Kupś,
Łukasz Patorski, Rafał Kurzawa, Małgorzata Piasecka
Czy zaawansowany wiek ojcowski ma wpływ na sukces rozrodczy?
Część I: Ocena wybranych parametrów seminologicznych
Is advanced paternal age a reproductive risk?
Part I: Assessment of selected standard sperm characteristics...................................................... 23

Aleksandra Rosiak, Kamil Gill, Joanna Jakubik, Michał Kupś,
Łukasz Patorski, Rafał Kurzawa, Małgorzata Piasecka
Czy zaawansowany wiek ojcowski ma wpływ na sukces rozrodczy?
Część II: Rozwój zarodka, uzyskanie ciąży oraz zdrowie potomstwa
Is advanced paternal age a reproductive risk?
Part II: Embryo development, achieve pregnancy and health of off spring...................................... 33

Sprawozdanie i streszczenie wykładów z Konferencji
Polskiego Towarzystwa Andrologicznego – 19. Dzień Andrologiczny
Report and Abstract of lectures from Symposium of scientifi c training
of the Polish Society of Andrology – 19t Day of Andrology............................................................ 41

Andrologia Kliniczna – sprawozdanie z przebiegu szkolenia
w ramach Europejskiej Akademii Andrologii – Artur Pietrusa
Clinical Andrology – Report from European Academy of Andrology
educational course on andrology – Artur Pietrusa ..........................................................................75

Instrukcje dla autorów / Instructions for authors ............................................................................77

Recenzenci prac opublikowanych w 2017 r. / Reviewers in 2017................................................... 83

O CZASOPIŚMIE ABOUT THE JOURNAL

Wersja elektroniczna czasopisma jest wersją pierwotną. Informacje zawarte w czasopiśmie są udostępniane na zasadzie Open Access – dostęp do informacji naukowej jest bezpłatny i nieograniczony. The electronic version of the journal is a original version. Access to scientific information published in the journal is free and unlimited (Open Access).

Zaburzenia męskiego układu płciowego dotyczą osób w różnym wieku i w większości przypadków prowadzą do niepłodności, która nabrała już rangi choroby cywilizacyjnej. Najczęściej identyfikowanymi nieprawidłowościami są hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, wady rozwojowe narządów płciowych, nowotwory jąder i prostaty. Ze względu na specyficzne i coraz bardziej zanieczyszczone środowisko antropogeniczne dotyczą one głównie społeczeństw rozwiniętych, w tym również Polski, i stanowią istotny oraz narastający problem medyczny, społeczny, demograficzny, a także zdrowia publicznego. Nauka, która zajmuje się fizjologią i zaburzeniami męskiego układu płciowego w aspekcie nauk podstawowych i klinicznych, to andrologia. Ponieważ jest to młoda dziedzina nauki, jeszcze do niedawna niezadowalający stan wiedzy ograniczał możliwości diagnostyki oraz leczenia zaburzeń męskiego układu płciowego. Jednak w ostatnich latach obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii, szczególnie molekularnej, spowodowany wprowadzeniem nowych metod badawczych z zakresu biochemii, biologii i genetyki molekularnej. Andrologia staje się dziedziną interdyscyplinarną integrującą wiedzę z różnych dyscyplin medycznych i naukowych. Informacje związane z tymi zagadnieniami z trudem docierają do lekarzy i osób zainteresowanych w naszym kraju, ponieważ jest niewiele literatury w języku polskim, a wykłady wygłaszane podczas konferencji nie zawsze wyczerpująco wyjaśniają wątpliwości dotyczące m.in. postępowania diagnostycznego, terapeutycznego, rekomendacji czy też proponowanych algorytmów. Stąd też potrzeba stworzenia czasopisma prezentującego wiedzę andrologiczną lekarzom różnych specjalności, diagnostom laboratoryjnym i przedstawicielom nauk podstawowych. Czasopismo „Postępy Andrologii Online” powstało z inicjatywy Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, które zainteresowane jest integracją środowiska osób zajmujących się różnymi aspektami męskiego układu płciowego, uzupełnieniem i poszerzeniem ich wiedzy, a także poprawą opieki zdrowotnej nad mężczyznami w naszym kraju. Celem czasopisma jest: 1) dostarczenie istotnych informacji na temat fizjologii i patologii męskiego układu płciowego, 2) propagowanie praktycznej wiedzy andrologicznej kierowanej do szerokich kręgów odbiorców, 3) wymiana poglądów i opinii na temat zagadnień klinicznych oraz wyników badań doświadczalnych oraz 4) przekazywanie informacji dotyczących konferencji i kursów o tematyce andrologicznej. Proponowana tematyka czasopisma to: 1) andrologia kliniczna z uwzględnieniem etiopatogenezy, diagnostyki i leczenia m.in. zaburzeń rozwojowych, niepłodności i procesów starzenia mężczyzn, 2) nowatorskie metody diagnostyczne, 3) andrologia doświadczalna rozwijająca się w oparciu o nauki podstawowe oraz 4) inne interdyscyplinarne tematy związane z dziedziną andrologii. Czasopismo kierowane jest do lekarzy specjalności bezpośrednio lub pośrednio związanych z andrologią, m.in. urologów, endokrynologów, ginekologów, pediatrów, ale także do lekarzy rodzinnych spotykających się z coraz częstszym problemem niepłodności partnerskiej i problemami starzejących się mężczyzn. Ponadto naszą intencją jest zdobycie zainteresowania diagnostów laboratoryjnych odgrywających istotną rolę w prawidłowym postępowaniu terapeutycznym opartym na szerokim panelu testów i badań, których wdrożenie wciąż wymaga odpowiednich i wyczerpujących szkoleń z diagnostyki andrologicznej, w tym seminologicznej. Mamy nadzieję, że nasze czasopismo wzbudzi również zainteresowanie biologów zajmujących się czynnością męskiego układu płciowego w ramach nauk podstawowych, a także lekarzy weterynarii oraz innych osób, które znajdą informacje poszerzające ich wiedzę i kształtujące opinię z zakresu szeroko pojętych nauk andrologicznych. Zachęcamy Państwa do publikowania prac oryginalnych, kazuistycznych i krótkich komunikatów, jak również prac poglądowych, opracowanych w kondensacyjnej, dydaktycznej i przystępnej formie. W pracach tych autorzy powinni przedstawiać aktualny stan wiedzy światowej oraz swoje opinie. Chcemy, aby czasopismo spełniało rolę informatora i przewodnika w dziedzinie andrologii oraz stanowiło forum dyskusyjne. Ponadto, zapraszamy do publikowania artykułów będących tłumaczeniem publikacji ukazujących się w języku angielskim, które przedstawiają istotne postępy w andrologii. http://www.postepyandrologii.pl

Małgorzata Piasecka
redaktor naczelny
Jolanta Słowikowska-Hilczer
przewodnicząca
Polskiego Towarzystwa Andrologicznego

ROLA INTERLEUKINY 1α W PROCESIE PRZEBUDOWY BARIERY KREW–JĄDRO

Katarzyna Chojnacka, Barbara Bilińska
Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie, ul. Gronostajowa 9, 30-087 Kraków
autor do korespondencji/corresponding author: Katarzyna Chojnacka, Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie, ul. Gronostajowa 9, 30-087 Kraków; tel. +48 12 664 5027, kasia.chojnacka87@gmail.com
Otrzymano/received: 17.12.2017. Zaakceptowano/accepted: 30.12.2017
Katarzyna Chojnacka – dr n. biol., absolwentka Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Pierwszy autor i współautor 15 publikacji naukowych dotyczących hormonalnej i strukturalnej kontroli czynności komórek męskiego układu rozrodczego. Laureatka licznych stypendiów i nagród, m.in. stypendium Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego (MNiSW) dla doktorantów i stypendium MNiSW dla wybitnych młodych naukowców oraz laureatka nagrody dla młodych polskich naukowców w andrologii im. Prof. Michała Bokińca, za osiągnięcia naukowe w 2016 r. Obecnie naukowo związana z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego, gdzie realizuje własny projekt badawczy.

Katarzyna Chojnacka – PhD in biological sciences, graduated from the Jagiellonian University in Cracow. First author and co-author of 15 original papers describing hormonal and structural regulation of male reproductive system. Laureate of numerous scholarships and awards, including Minister of Science and Higher Education scholarship for PhD students and Minister of Science and Higher Education scholarship for outstanding young scientists as well as laureate of award named by prof. Michal Bokiniec for the young polish scientist in andrology for 2016. Currently, she is scientifically connected with the Center of New Technologies at the University of Warsaw, where she conducts her own research project.

Streszczenie

Interleukina 1α jest cytokiną prozapalną odgrywającą ważną rolę w utrzymaniu odporności wrodzonej, a także w utrzymaniu prawidłowej homeostazy tkankowej. Interleukina 1α ulega konstytutywnej ekspresji w gonadzie męskiej i jest kluczowym regulatorem funkcjonowania bariery krew–jądro. Głównym komponentem bariery krew–jądro jest zlokalizowany pomiędzy komórkami Sertoliego kompleks połączeń międzykomórkowych, który chroni antygenowo obce haploidalne komórki germinalne przed układem immunologicznym ustroju, uniemożliwiając w ten sposób produkcję przeciwciał przeciwplemnikowych. Mimo to, bariera krew–jądro musi ulegać przejściowemu otwarciu, aby umożliwić pasaż komórek germinalnych do apikalnej części nabłonka plemnikotwórczego i ich uwolnienie do światła kanalika plemnikotwórczego. Przedstawiona praca przeglądowa podsumowuje bieżącą wiedzę na temat roli interleukiny 1α w gonadzie męskiej i podkreśla nowe interesujące odkrycia, które pokazują, że interleukina 1α jest kluczową cytokiną w procesie przebudowy bariery krew–jądro. Słowa kluczowe: Interleukina 1, bariera krew–jądro, połączenia międzykomórkowe

Abstract

Interleukin 1α is a pro-inflammatory cytokine with an important role in innate immunity, as well as in maintaining normal tissue homeostasis. Interleukin 1α is constitutively expressed in the male gonad and plays key role in the regulation of blood–testis barrier in the seminiferous epithelium. Blood-testis barrier is formed by cell junctions between adjacent Sertoli cells and protects developing antigenic foreign germ cells against the immune system, thus preventing the production of antisperm antibodies. Still, the blood–testis barrier must be transiently opened to allow the entry of spermatocytes into the adluminal compartment of the seminiferous epithelium for further development and spermiation. This review summarizes current knowledge about the role of interleukin 1α in the male gonad and highlights new interesting findings that show interleukin 1α as a key cytokine involved in the remodelling of the blood-testis barrier. Key words: Interleukin 1, blood–testis barrier, cell junctions

Skróty / Abbreviations

Arp2/3 – białko związane z aktyną 2/3 (ang. actin related protein 2/3), bES – bazalne specjalizacje powierzchniowe (ang. basal ectoplasmic specialization), BTB – bariera krew–jądro (ang. blood–testis barrier), CAPS – okresowe zespoły zależne od białka kriopiryny (ang. cryopyrin-associated periodic syndromes), Eps8 – substrat 8 dla kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor kinase substrate 8), ERK1/2 – kinaza 1 oraz kinaza 2 aktywowane sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. extracellular signal-regulated kinase 1/2), GJ – połączenia szczelinowe (ang. gap junctions), hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human chorion gonadotropin), IKK – kinaza inhibitora czynnika transkrypcyjnego NFκB (ang. inhibitor of NFκB kinase), IL-1 – interleukina 1 (ang. interleukin 1), IL-1α – interleukina 1α (ang. interleukin 1α), IL-1α – gen kodujący interleukinę 1α (ang. interleukin 1α gene), IL-1β – interleukina 1β (ang. interleukin 1β), IL-1β – gen kodujący interleukinę 1β (ang. interleukin 1β gene), IL-1R1 – receptor IL-1 typu 1 (ang. IL-1 receptor type I), IL-1R2 – receptor IL-1 typu 2 (ang. IL-1 receptor type II), IL-1Ra – antagonista receptora IL-1 (ang. IL-1 receptor antagonist), IL-1RAcP – cząsteczka zasocjowana z receptorem IL-1 (ang. IL-1 receptor accessory protein), IL-6 – interleukina 6 (ang. interleukin 6), IL-8 – interleukina 8 (ang. interleukin 8), IL-18 – interleukina 18 (ang. interleukin 18), IL-33 – interleukina 33 (ang. interleukin 33), IL-36α – interleukina 36α (ang. interleukin 36α), IL-36β – interleukina 36β (ang. interleukin 36β), IL-36γ – interleukina 36γ (ang. interleukin 36γ), IL-36Ra – antagonista receptora IL-36 (ang. IL-36 receptor antagonist), IL-37 – interleukina 37 (ang. interleukin 37), IL-38 – interleukina 38 (ang. interleukin 38), IRAK – kinaza zasocjowana z receptorem IL-1 (ang. IL-1 receptor-associated kinase), IκB inhibitor czynnika jądrowego κB (ang. inhibitor of nuclear factor κB), JNK – kinaza c-Jun N-terminalna (ang. cJun N‑terminal kinase); kDa – kilo daltony (ang. kilo dalton), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone), MAPK – kinazy białkowe aktywowane mitogenem (ang. mitogen-activated protein kinases), MyD88 – białko rożnicowania szpiku 88 (ang. Myeloid differentiation primary response 88), NF-κB – czynnik jądrowy κB (ang. nuclear factor κB), NLS – sygnał lokalizacji jądrowej (ang. nuclear localization signal), pro-IL-1 – prekursorowa postać interleukiny 1 (ang. pro-interleukin 1), pro-IL-1α – prekursorowa postać interleukiny 1 (ang. pro-interleukin 1α), pro-IL-1β – prekursorowa postać interleukiny 1 (ang. pro-interleukin 1β), sIL-1R2 – rozpuszczalna postać receptora IL-1 typu 2 (ang. soluble type 2 IL-1 receptor), sIL-1RAcP – rozpuszczalna postać cząsteczki zasocjowanej z receptorem IL-1 (ang. soluble IL-1 receptor accessory protein), P – fosforylacja (ang. phosphorylation) TAK-1 – kinaza 1 aktywowana transformującym czynnikiem wzrostu β (ang. transforming growth factor β activated protein kinase 1), TIR – domena receptora toll/interleukiny 1 (ang. toll/ Interleukin-1 receptor domain), TGF-β – transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β); TJ – połączenia ścisłe (ang. tight junctions), TNF-α – czynnik martwicy nowotworów α (ang. tumor necrosis factor α), TRAF-6 – czynnik 6 zasocjowany z receptorem TNF (ang. TNF receptor-associated factor 6), Ub – ubikwityna (ang. ubiquitin), ZO-1 – białko-1 obwódki zamykającej (ang. zonula occludens-1 protein)

Wprowadzenie

Spermatogeneza jest złożonym, zsynchronizowanym w czasie i precyzyjnie regulowanym procesem, którego celem jest produkcja plemników, haploidalnych komórek zawierających połowę materiału genetycznego spermatogonii. Coraz liczniejsze badania prowadzone w ostatnich latach wskazują na udział białek z rodziny cytokin interleukiny 1 (IL-1, ang. interleukin 1) w lokalnej kontroli czynności gonady męskiej. System IL-1 w jądrze obejmuje prekursorową postać interleukiny 1 (pro-IL-1α, ang. pro- -interleukin 1α), interleukinę 1α (IL-1α, ang. interleukin 1α), prekursorową postać interleukiny 1β (pro-IL-1β, ang. pro- -interleukin 1β), interleukinę 1β (IL1-β, ang. interleukin 1β), receptor dla IL-1 typu 1 (IL-1R1, ang. IL-1 receptor type I), oraz typu 2 (IL-1R2, ang. IL-1 receptor type 2), a także antagonistę receptorów IL-1 (IL-1Ra, ang. IL-1 receptor antagonist) (Dinarello, 1997).

Układ IL-1

Interleukina 1 jest centralnym mediatorem odporności wrodzonej i stanu zapalnego. Wywołuje wiele procesów fizjologicznych, takich jak stymulacja proliferacji limfocytów T, różnicowanie limfocytów B, synteza białek ostrej fazy, infiltracja leukocytów w miejscach zakażeń i gorączka (.Dinarello, 1997, 2009; Garlanda i wsp., 2013) Mnogość procesów, w których uczestniczy IL-1, wskazuje na jej kluczowe znaczenie w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Do rodziny cytokin IL-1 obecnie zalicza się 11 białek obejmujących zarówno cząsteczki agonistyczne, (IL-1α i IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36γ), które mogą aktywować sygnalizację za pośrednictwem receptora, jak i cząsteczki antagonistyczne (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-38) oraz cytokinę przeciwzapalną, IL-37 (.(Dinarello, 2009) Najlepiej zbadanymi białkami z tej rodziny są IL-1α i IL-1β. Ze względu na podobną aktywność biologiczną i przekaz sygnału z udziałem tego samego receptora dla IL-1, IL-1α i IL-1β początkowo opisywane były jako jedna, ta sama cytokina. W późniejszym okresie białka te okazały się być jednak kodowane przez dwa odrębne geny (March i wsp., 1985). Obie cytokiny – IL-1α jak i IL-1β – są produkowane w formie prekursorów białkowych o masie cząsteczkowej 31-kDa (pro-IL-1) i wydzielane jako dojrzałe 17-kDa białka (Dinarello, 1996). W badaniach in vitro z użyciem rekombinowanych dojrzałych białek udowodniono, że IL-1α i IL-1β wykazują podobne efekty biologiczne, jednak w badaniach in vivo wyrażają odmienne role fizjologiczne i mechanizmy regulacyjne. Na przykład IL-1β musi być przetwarzana w dojrzałe białko dla uzyskania optymalnej aktywności, zaś IL-1α wykazuje aktywność zarówno jako forma dojrzała, jak i prekursorowa, co częściowo jest związane ze zdolnością pro-IL-1α do wiązania z IL-1R1 (Mosley i wsp., 1987) (rycina 1). Ponadto IL-1α posiada sygnał lokalizacji jądrowej (NLS, ang. nuclear localisation signal), dzięki czemu może ulegać translokacji do jądra komórkowego i działać jako czynnik transkrypcyjny (Wessendorf i wsp., 1993). Obie cytokiny różnią się również sposobem aktywacji. Prekursorowa postać interleukiny 1α jest przetwarzana przez kalpainę (Kobayashi i wsp., 1990),. podczas gdy w dojrzewaniu pro- IL-1β zaangażowana jest kaspaza-1 (dawniej znana jako enzym konwertujący IL-1β) (Thornberry i wsp., 1992). Myszy pozbawione kaspazy-1 charakteryzuje brak dojrzewania pro-IL-1β i IL-18 (Kuida i wsp., 1995; Li i wsp., 1995).Wiadomo, że do aktywacji kaspazy-1 niezbędne jest utworzenie wielobiałkowego kompleksu zwanego inflamasomem (Franchi i wsp., 2009). Badania prowadzone w ostatnich latach wykazały także, że aktywacja inflamasomów indukuje nie tylko sekrecję IL-1β, lecz również wydzielanie IL-1α (Fettelschoss i wsp., 2011; Gross i wsp., 2012; Yazdi i Drexler, 2013). Obie cytokiny różnią się także miejscem wytwarzania: IL-1α jest syntetyzowana przez monocyty, makrofagi, neutrofile, limfocyty, komórki glejowe, keratynocyty, komórki śródbłonka, podczas gdy IL-1β głównie przez monocyty. Co istotne IL-1α jest związana z błoną komórek produkujących ją i działa lokalnie, podczas gdy IL-1β jest wydzielana do krwi i ma działanie ogólnoustrojowe (Sims i Smith, 2010). Ponieważ IL-1 jest cytokiną prozapalną, została najlepiej zbadana i opisana w odniesieniu do patologicznych stanów zapalnych takich jak ostre uszkodzenie płuc (Ganter i wsp., 2008), zapalenie kości i stawów (Novakofski i wsp., 2009) czy autoimmunologiczne choroby tarczycy (Nilsson i wsp., 1998). Pomimo natury prozapalnej IL-1 podtyp α tej cytokiny ma również pozytywne funkcje fizjologiczne. W wielu tkankach, takich jak skóra
Ryc. 1. Schemat przedstawiający szlak sygnalizacji wewnątrzkomórkowej wywołanej interleukiną 1α (IL-1α) i interleukiną 1β (IL-1β). Obydwie cytokiny są syntetyzowane jako białka prekursorowe (pro-IL1α i pro-IL1β), które podlegają obróbce proteolitycznej odpowiednio przez kalpainę oraz kaspazę-1. Dodatkowo IL-1α zawiera sygnał lokalizacji jądrowej (NLS), który umożliwia translokację N-końcowej części IL-1α do jądra komórkowego. IL-1α – gen kodujący interleukinę 1α, IL-1β – gen kodujący interleukinę 1β Fig. 1. Figure representing the intracellular signaling pathway induced by interleukin 1α (IL-1α) and interleukin 1β (IL-1β). Both cytokines are synthesized as precursor proteins (pro-IL1α and pro-IL1β), which then undergo proteolytic cleavage by calpain and caspase‑1, respectively, to produce the mature active forms. In addition, nuclear translocation of the cleaved N‑terminal pro-peptide of IL-1α that retains its nuclear localization signal (NLS) elicits biological functions. IL- i śródbłonek wykazano konstytutywną ekspresję IL-1α (ale nie IL-1β), gdzie działa jako autokrynny czynnik wzrostu, uczestnicząc w zachowaniu prawidłowej homeostazy tkankowej .(Dinarello, 1996, 2009))

System IL-1 w gonadzie męskiej

Komórki gonady męskiej wykazują ekspresję IL-1α, IL-1β (Gustafsson i wsp., 2002; Haugen i wsp., 1994; Jonsson i wsp., 1999), dwóch typów receptorów dla tych cytokin (IL-1R1 i IL-1R2) (Gomez i wsp., 1997) oraz ich antagonisty IL-1Ra (Rozwadowska i wsp., 2007). W nabłonku plemnikotwórczym stwierdza się głównie ekspresję IL-1α (Sarkar i wsp., 2008) (rycina 2), zaś w tkance interstycjalnej przeważa IL-1β (Rozwadowska i wsp., 2007). Techniką hybrydyzacji in situ wykazano zależną od wieku ekspresję IL-1α. W komórkach Sertoliego zwierząt powyżej 20. dnia życia Ryc. 2. Immunofluorescencyjna lokalizacja interleukiny 1α (IL-1α) w nabłonku plemnikotwórczym jądra dorosłego szczura (własna dokumentacja fotograficzna). Interleukina 1α ulega silnej ekspresji w komórkach Sertoliego w miejscu bariery krew–jądro (A, A’) oraz w miejscu styku z komórkami germinalnymi (B, B’). Skala = 60 μm Fig. 2. Immunofluorescence localization of interleukin 1 α (IL-1α) in the adult rat seminiferous epithelium (author’s original images). Interleukin 1α is highly expressed by Sertoli cells at the blood–testis barrier (A, A’) as well as between Sertoli and germ cells (B, B’). Scale bar = 60 μm. transkrypty dla IL-1α wykryto we wszystkich stadiach cyklu nabłonka plemnikotwórczego z wyjątkiem VII (Jonsson i wsp., 1999; Wahab-Wahlgren i wsp., 2000). Chociaż komórki Sertoliego stanowią główne źródło ekspresji IL-1α, to również komórki germinalne pozostają nie bez znaczenia. Wykazano bowiem, że u zwierząt pozbawionych komórek germinalnych na skutek eksperymentalnej ekspozycji na radiację lub bisulfan w komórkach Sertoliego nie wykryto transkryptu dla IL-1α (Jonsson i wsp., 1999), co wskazuje na ważną rolę regulacyjną komórek germinalnych. W samych komórkach germinalnych ekspresję IL-1α stwierdzili Haugen i wsp. (1994). Zarówno forma prekursorowa jak i dojrzała postać IL-1α są wykrywane w ekstraktach całych jąder, w izolowanych kanalikach plemnikotwórczym oraz w płynie kanalikowym (Gustafsson i wsp., 2002). Jest to interesujące, gdyż IL-1α jest bardzo rzadko wydzielana do ustroju (Dinarello, 1996), a niewielka ilość wykrywana płynach ustrojowych jest następstwem uwalniania zawartości ciałek apoptotycznych obumierającej komórki (Berda-Haddad i wsp., 2011; Chen i wsp., 2007). Wykazano, że w warunkach hodowli in vitro głównym źródłem IL-1α kanalików krętych są komórki Sertoliego, takiej aktywności nie wykazują natomiast komórki germinalne czy Leydiga interstycjum (Gerard i wsp., 1991; Syed i wsp., 1995). Poza dojrzałą 17 kDa formą oraz formą prekursorową o masie 31 kDa w jądrach stwierdza się również występowanie formy o masie 24 kDa, będącej produktem alternatywnego składania genu, w wyniku czego brakuje sekwencji kodujących aminokwasy procesowanych przez kalpainę. W doświadczeniach in vitro potwierdzono brak dojrzewania 24 kDa formy IL-1α do formy 17 kDa. W przeciwieństwie do innych izoform (31 kDa pro‑IL-1α oraz 17 kDa IL-1α) postać 24 kDa nie hamuje indukowanej przez ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG, ang. human chorion gonadotropin) steroidogenezy w komórkach Leydiga (Sultana i wsp., 2000). Jak wspomniano wcześniej, IL-1β ulega ekspresji głównie w tkance interstycjalnej. Wykazano, że IL-1β stymuluje proliferację komórek Leydiga w hodowli in vitro (Svechnikov i wsp., 2003). Wczesne badania nad IL-1 i IL-1α wykazały, że hamuje ona produkcję testosteronu przez komórki Leydiga (Hales, 1992; Lin i wsp., 1991; Mauduit i wsp., 1992), odmiennie od IL-1β, która według badań Verhoeven i wsp. (1988) stymuluje steroidogenezę w komórkach Leydiga. Wyraźne rozbieżności w uzyskanych danych mogą wynikać z odmiennych warunków eksperymentalnych lub metodologicznych. W komórkach Leydiga izolowanych od zwierząt 10–20‑dniowych IL-1β prowadziła do zależnego od dawki nasilenia wbudowania 3H-tymidyny1 do DNA (Khan i wsp., 1992). Wykazano także, że IL-1α wpływa na inkorporację 3H-tymidyny, jednakże efekt ten był znacznie słabszy niż obserwowany dla IL-1β. Z drugiej strony IL-1β nie ma wpływu

1 3H-tymidyna – radioaktywnie znakowana tymidyna wykorzystywana do oceny proliferacji komórek (przyp. red.)

na wbudowywanie DNA do komórek Leydiga izolowanych od starszych zwierząt, co sugeruje, że odgrywa ona rolę w proliferacji komórek Leydiga u niedojrzałych płciowo szczurów (Khan i wsp., 1992). W gonadzie męskiej stwierdza się także ekspresję IL-1R1. Pomimo licznych doniesień o ważnej roli IL-1 w gonadzie męskiej, myszy z knock-outem genomowym receptora IL-R1 nie wykazują odchyleń w poziomie stężenia testosteronu w osoczu oraz liczby plemników w najądrzu (Cohen i wsp., 1998). Nie wyklucza to jednak istotnej roli IL-1 w gonadzie męskiej, mogą istnieć bowiem alternatywne szlaki przekazu sygnału, uruchamiane jako mechanizm kompensacyjny w przypadku braku IL1-R1.

Sygnalizacja poprzez receptor dla IL-1

Receptory z rodziny IL-1 mają podobną budowę i zawierają charakterystyczną domenę TIR (ang. Toll/Il-IR domain) (Barton i Medzhitov, 2003). Dotychczas zidentyfikowano dwa receptory, które mają zdolność wiązania IL-1. Receptor typu I (IL-1R1) jest odpowiedzialny za przekazywanie efektów prozapalnych IL-1, podczas gdy receptor typu II (IL-1R2) działa jako receptor pułapka (ang. decoy receptor), tzn. wychwytuje IL-1, ale nie powoduje transdukcji sygnału do wewnątrz komórki i w efekcie hamuje odpowiedzi na wydzielaną IL-1. Co więcej, pro-IL‑1α, IL-1α i IL-1β mają zdolność do wiązania się z receptorem IL-1R1 na komórkach docelowych, co skutkuje zmianami konformacyjnymi receptora umożliwiającymi mu związanie koreceptora (IL-1RAcP, ang. IL-1R accessory protein) (rycina 3) (Dower i wsp., 1986; Vigers i wsp., 1997). Dalsza sygnalizacja wymaga ekspozycji domen TIR obecnych w cytoplazmatycznych ogonach IL-1R1 i IL-1RAcP, co prowadzi do rekrutacji białka adaptorowego MyD88 (ang. Myeloid differentiation primary response 88). Białko to rekrutuje kinazy związane z receptorem IL-1 (IRAK, ang. interleukin-1 receptor- -associated kinase) (Wesche i wsp., 1997). W obrębie kompleksu sygnałowego IL-1R1 aktywność kinazy IRAK-4 promuje fosforylację i aktywację IRAK-1, która z kolei rekrutuje czynnik związany z receptorem czynnika martwicy nowotworu (TRAF-6, ang. TNF receptor-associated factor 6) (Barton i Medzhitov, 2003). Późniejsza dysocjacja tych kinaz z kompleksu receptorowego i rekrutacja dalszych, końcowych cząsteczek sygnałowych skutkuje aktywacją czynników jądrowych κB (NF-κB) i szlaków MAPK (ang. mitogen-activated protein kinases). Sygnalizacja poprzez receptor IL-1R jest modulowana przez inhibujące działanie IL1Ra, IL1R2, sIL-1R2 (ang. soluble type 2 IL-1R), sIL-1RAcP (ang. soluble IL-1 receptor accessory protein) (rycina 3). IL-1Ra jest kompetycyjnym antagonistą IL-1R1. Po przyłączeniu IL-1Ra do IL-1R1 nie jest on zdolny do zmiany swojej konformacji niezbędnej do rekrutowana koreceptora IL-1RAcP i dalszej transdukcji sygnału (Sims, 2002). Hamujące właściwości IL-1Ra zostały wykorzystane do leczenia pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów i choroby autoimmunologiczne, takie jak okresowe zespoły zależne od białka kriopiryny (CAPS, ang. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes). Pacjentom podaje się rekombinowane białko IL-1Ra, znane pod nazwą Anakinra (Kone-Paut i Galeoti, 2014, Mertens i Singh, 2009). Receptor IL-1R2 działa jako receptor pułapka, który hamuje odpowiedzi zapalne z udziałem IL-1. Dzieje się tak, gdyż w przeciwieństwie do IL-1R1 o masie cząsteczkowej 80 kDa, IL-1R2 jest mniejszym białkiem o wielkości 68 kDa, które zawiera tylko krótki 29-aminokwasowy koniec cytoplazmatyczny pozbawiony domeny TIR, a zatem jest niezdolny do przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych (McMahan i wsp., 1991). Stąd też, IL-1R2 wiąże IL-1-α i IL-1β z wysokim powinowactwem, zaś IL-1Ra z co najmniej 100-krotnie niższym powinowactwem niż IL-1R1 (Symons i wsp., 1995). To niskie powinowactwo IL-1Ra do IL-1R2 powoduje, iż w krążeniu pozostaje więcej wolnego antagonisty, który może być wiązany przez IL-1R1. Istnieją więc dwa uzupełniające się mechanizmy hamowania sygnału IL-1 – poprzez działanie receptora pułapki oraz poprzez wiązanie antagonisty do IL-1R1. Oprócz formy związanej z błoną IL-1R2 występuje również jako rozpuszczalne białko (sIL-1R2). Jest ono wytwarzane przez cięcie proteolityczne w bliższym regionie zewnątrzkomórkowym, prowadząc do uwolnienia do krążenia zewnątrzkomórkowej domeny receptora, która podobnie jak postać dojrzała wiąże IL-1. Rozpuszczalny IL-1RAcP (sIL-1RAcP), który jest generowany przez alternatywne składanie zarówno u ludzi, jak i u myszy, zwiększa powinowactwo krążącego w krwioobiegu sIL-1R2 do IL-1β i IL-1α (Smith i wsp., 2003). Podsumowując, warto zaznaczyć, iż wiedza o IL-1α pozostaje niekompletna, ponieważ większość badań przeprowadzono na komórkach traktowanych rekombinowanymi, dojrzałymi białkami. W związku z tym udział sygnalizacji pro-IL-1α w pozostaje nadal nieodkryty. Z tego powodu uzasadnione są dalsze badania, które pozwolą lepiej zrozumieć szlak dojrzewania IL-1α, aktywność prekursora i dojrzałej IL-1α, jak również umożliwią identyfikację nowych białek pośredniczących w regulowanej przez IL-1α sygnalizacji.

Rola IL-1α w nabłonku plemnikotwórczym

W nabłonku plemnikotwórczym jądra dorosłego ssaka, spermatogeneza jest procesem, w którym diploidalne komórki płciowe przechodzą podział, różnicowanie i morfogenezę, w wyniku czego dochodzi do powstania haploidalnych plemników (Clermont, 1972). Podczas rozwoju komórek germinalnych są one strukturalnie i fizjologicznie wspierane przez somatyczne komórki Sertoliego. Jedną z najważniejszych ról przypisywanych komórkom Sertoliego jest tworzenie bariery krew–jądro (BTB, ang. blood–testis barier), której główną komponentą i najbardziej szczelnym elementem bariery jest kompleks połączeń międzykomórkowych zlokalizowany pomiędzy

sąsiadującymi komórkami Sertoliego w przypodstawnej części nabłonka plemnikotwórczego. W kompleksie połączeń BTB wyróżnia się koegzystujące połączenia ścisłe (TJ, ang. tight junctions), bazalne specjalizacje powierzchniowe (bES, ang. basal ectoplasmic specializations), połączenia desmosomopodobne (ang. desmosome-like junctions) i połączenia szczelinowe (GJ, ang. gap junctions), które wspólnie utrzymują integralność bariery (Kopera i wsp., 2010). Integralność BTB ma kluczowe znaczenie dla funkcjonalnego dojrzewania, formowania, a następnie uwalniania plemników, a jakiekolwiek zaburzenie funkcji bariery może wyzwalać reakcję autoimmunologiczną, ponieważ antygeny znajdujące się na powierzchni haploidalnych komórek płciowych są rozpoznawane przez układ odpornościowy gospodarza jako obce, gdyż tolerancja immunologiczna rozwija się na długo przed dojrzałymi plemnikami. Pomimo tego BTB musi ulegać przejściowemu otwarciu (co u szczura ma miejsce między VIII a XI stadium cyklu nabłonka plemnikotwórczego), aby umożliwić przejście spermatocytów do apikalnej części nabłonka plemnikotwórczego w celu dalszego rozwoju (Russell, 1977). Ówczesne obserwacje morfologiczne sugerowały, że „nowa” BTB tworzy się pod spermatocytami podczas ich migracji w górę nabłonka plemnikotwórczego (w kierunku światła kanalika), co umożliwia spermatocytom przejście przez „starą” barierę krew–jadro, znajdującą się nad nimi (rycina 4). W ten sposób nie dochodzi do kontaktu dojrzewających komórek germinalnych z układem immunologicznym. Uważa się, że te skomplikowane, ale wysoce zsynchronizowane zdarzenia przebudowy, które obejmują również cytoszkielet, są koordynowane w dużej mierze przez czynniki (np. cytokiny, androgeny i estrogeny) wydzielane przez komórki jądra (Cheng i Mruk, 2010). W tym aspekcie IL-1α wyłania się jako ważny regulator połączeń międzykomórkowych oraz cytoszkieletu w nabłonku plemnikotwórczym. IL-1α ulega silnej ekspresji podczas całego cyklu nabłonka plemnikotwórczego, z wyjątkiem stadium VII, gdy jej poziom jest najniższy (Jonsson i wsp., 1999; Wahab-Wahlgren i wsp., 2000), po czym następuje ponad 3-krotny wzrost jej stężenia, począwszy od stadium VIII, co może być skutkiem fagocytowania przez komórki Sertoliego, ciałek resztkowych pochodzących z wydłużonych spermatyd (Syed i wsp., 1995). Ponieważ wzrost poziomu IL-1α zbiega się w czasie z przebudową BTB, jak i spermiacją, postulowano możliwą rolę IL-1α w koordynowaniu tych dwóch zdarzeń. Wyniki potwierdzające tę koncepcję pojawiły się dzięki badaniom in vivo, w których wykazano, że śródskórne wstrzyknięcie rekombinowanej IL-1α zaburza zarówno adhezję komórek germinalnych do komórek Sertoliego, jak i integralność BTB (Sarkar i wsp., 2008). Również w badaniach in vitro podanie IL-1α wpływało na zaburzenie integralności połączeń pomiędzy komórkami Sertoliego (Chojnacka i wsp., 2016; Lie i wsp., 2011). Interleukina 1α wpływa także na dynamikę połączeń międzykomórkowych w nabłonku plemnikotwórczym. Podawanie IL-1α komórkom Sertoliego w hodowli

prowadziło do wzrostu ekspresji białek BTB: okludyny oraz białka-1 obwódki zamykającej (ZO-1, ang. zonula occludens 1), a także N-kadheryny i β-kateniny, (Chojnacka i wsp., 2016; Lie i wsp., 2011). Co ciekawe zwiększone poziomy tych białek były częściowo spowodowane ich akumulacją w cytoplazmie w wyniku ich endocytozy (Lie i wsp., 2011). Obecnie uważa się, że IL-1α inicjuje demontaż BTB poprzez wpływ na przebudowę cytoszkieletu aktynowego komórek Sertoliego oraz poprzez spowolnienie degradacji endocytozowanych białek strukturalnych BTB, które mogą być potrzebne do złożenia „nowej” BTB poniżej migrujących spermatocytów (rycina 4). Wykazano, iż regulowana przez IL-1α przebudowa cytoszkieletu aktynowego wymaga współdziałania dwóch białek regulatorowych aktyny, które wpływają na integralność BTB oraz na adhezję komórek germinalnych do komórek Sertoliego, a mianowicie substratu 8 dla naskórkowego czynnika wzrostu (Eps8, ang. epidermal growth factor receptor kinase substrate 8) (Lie i wsp., 2009b) i białka związanego z aktyną (Arp2/3, ang. actin related protein 2/3) (Lie i wsp., 2010b). Zależna od IL-1α regulacja aktywności Eps8 i Arp2/3 prawdopodobnie stanowi ważny mechanizm demontażu struktur określanych jako specjalizacje powierzchniowe (ES, ang. ectoplasmic specialization). Struktury te są specyficznym dla jądra typem połączeń zakotwiczających, a ich usunięcie jest konieczne dla przebudowy BTB i uwolnienia plemników w stadium VIII szczurzego cyklu nabłonka plemnikotwórczego. Stopniowy proces degeneracji specjalizacji powierzchniowych wiąże się z przebudową charakterystycznych wiązek aktyny w mocno rozgałęzioną sieć (Lie i wsp., 2010a). Ponadto usunięcie kompleksów białek zapewniających adhezję w miejscu bazalnych specjalizacji powierzchniowych odbywa się, przynajmniej częściowo, za pośrednictwem internalizacji szlakiem endocytozy (Lie i wsp., 2009a; Su i wsp., 2010; Yan i wsp., 2008). W tym kontekście IL-1α działa w połączeniu z innymi cytokinami np. z transformującym czynnikiem wzrostu β (TGF- β, ang. transforming growth factor) 2 i 3 oraz czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-α, ang. tumor necrosis factor α) (Xia i wsp., 2009; Yan i wsp., 2008). Hipoteza ta jest również zgodna z obserwacją, iż IL-1α przyspiesza kinetykę endocytozy okludyny z powierzchni komórki (Lie i wsp., 2011). Warto zauważyć, że sama IL-1α nie może zainicjować utworzenia BTB de novo, ponieważ jej główny komponent – połączenia ścisłe nie są w stanie utworzyć szczelnej bariery po przedłużonym traktowaniu IL-1α, zarówno in vivo, jak i in vitro (Lie i wsp., 2011). Należy podkreślić, że w procesie przebudowy BTB IL-1a wymaga działania z innymi czynnikami. Na przykład endocytoza i recykling integralnych białek błonowych, które mogły gromadzić się w cytoplazmie, z powrotem na powierzchnię komórki, wymaga działania testosteronu (Yan i wsp., 2008). Dlatego delikatna równowaga między IL-1α i innymi czynnikami parakrynnymi oraz hormonami (np. testosteronem, estrogenem) w stadiach od VIII do XI cyklu nabłonka plemnikotwórczego ma kluczowe znaczenie dla wywołania demontażu „starej” BTB powyżej spermatocytów w trakcie ich przemieszczania się w nabłonku plemnikotwórczym. Poza omówionym wpływem na przebudowę BTB oraz spermiację IL-1α stymuluje proliferację niedojrzałych komórek Sertoliego oraz spermatogoniów (Petersen i wsp., 2002, 2005). Najniższy poziom ekspresji IL-1α w stadium VII cyklu nabłonka plemnikotwórczego u dorosłego szczura koreluje z brakiem proliferacji komórek rozrodczych na tym etapie (Jonsson i wsp., 1999). Ponadto, IL-1α reguluje także produkcję innych cytokin (IL-6) (Syed i wsp., 1995) i czynników parakrynnych (aktywina A – białko z rodziny TGF-β) (Okuma i wsp., 2005) oraz innych procesów komórkowych w gonadzie takich jak regulacja steroidogenezy w komórkach Leydiga (Calkins i wsp., 1988; Colon i wsp., 2005; Verhoeven i wsp., 1988) regulacja steroidogenezy w komórkach Leydiga (Calkins i wsp., 1988; Colon i wsp., 2005; Verhoeven i wsp., 1988). Przedstawione powyżej wyniki badań wskazują na istotną rolę IL-1α w procesie przebudowy połączeń międzykomórkowych w nabłonku plemnikotwórczym, co ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego przebiegu spermatogenezy.

Podziękowanie

Autorzy pracy dziękują doktor Dolores Mruk (Center for Biomedical Research, Population Council, 1230 York Ave., New York, NY 10065, USA) za możliwość przeprowadzenia badań i opiekę podczas stażu naukowego (K.Ch.) w Center for Biomedical Research, Population Council, NY. Finansowanie badań: grant HARMONIA3 (nr projektu 2012/06/M/NZ4/00146) przyznany przez Narodowe Centrum Nauki.

Piśmiennictwo

Barton G.M., Medzhitov R.: Toll-like receptor signaling pathways. Science. 2003, 300, 1524–1525. doi: 10.1126/science.1085536. PMID: 12791976.
Berda-Haddad Y., Robert S., Salers P., Zekraoui L., Farnarier C., Dinarello C.A. i wsp.: Sterile inflammation of endothelial cell-derived apoptotic bodies is mediated by interleukin-1alpha. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108, 20684–20689. doi: 10.1073/pnas.1116848108PMID: 22143786.
Calkins J.H., Sigel M.M., Nankin H.R., Lin T.: Interleukin-1 inhibits Leydig cell steroidogenesis in primary culture. Endocrinology. 1988, 123, 1605– 1610. doi: 10.1210/endo-123-3-1605. PMID: 3261237.
Chen C.J., Kono H., Golenbock D., Reed G., Akira S., Rock K.L.: Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells. Nat Med. 2007, 13, 851–856. doi: 10.1038/nm1603. PMID: 17572686.
Cheng C.Y., Mruk D.D.: A local autocrine axis in the testes that regulates spermatogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2010, 6, 380–395. doi: 10.1038/ nrendo.2010.71. PMID: 20571538.
Chojnacka K., Bilinska B., Mruk D.D.: Interleukin 1alpha-induced disruption of the Sertoli cell cytoskeleton affects gap junctional communication. Cell Signal. 2016, 28, 469-480. doi: 10.1016/j.cellsig.2016.02.003. PMID: 26879129. Clermont Y.: Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal. Physiol Rev. 1972, 52, 198–236. doi: 10.1152/physrev.1972.52.1.198. PMID: 4621362.
Cohen P.E., Pollard J.W.: Normal sexual function in male mice lacking a functional type I interleukin-1 (IL-1) receptor. Endocrinology. 1998, 139, 815–818. doi: 10.1210/endo.139.2.5914. PMID: 9449661.
Colon E., Svechnikov K.V., Carlsson-Skwirut C., Bang P., Soder O.: Stimulation of steroidogenesis in immature rat Leydig cells evoked by interleukin- 1alpha is potentiated by growth hormone and insulin-like growth factors. Endocrinology. 2005, 146, 221–230. doi: 10.1210/en.2004-0485. PMID: 15486223.
Dinarello C.A.: Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood. 1996, 87, 2095-2147. PMID: 8630372.
Dinarello C.A.: Immunological and inflammatory functions of the interleukin- 1 family. Annu Rev Immunol. 2009, 27, 519–550. doi: 10.1146/ annurev. immunol. 021908.132612. PMID: 19302047.
Dinarello C.A.: Interleukin-1. Cytokine Growth Factor Rev. 1997, 8, 253–265. PMID: 9620641.
Dower S.K., Kronheim S.R., Hopp T.P., Cantrell M., Deeley M., Gillis S. i wsp.: The cell surface receptors for interleukin-1 alpha and interleukin-1 beta are identical. Nature. 1986, 324, 266–268. doi: 10.1038/324266a0. PMID: 2946959.
Fettelschoss A., Kistowska M., Leibundgut-Landmann S., Beer H.D., Johansen P., Senti G. i wsp.: Inflammasome activation and IL-1beta target IL-1alpha for secretion as opposed to surface expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108, 18055–18060. doi: 10.1073/pnas.1109176108. PMID: 22006336.
Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G.: The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat Immunol. 2009, 10, 241–247. doi: 10.1038/ni.1703. PMID: 19221555.
Ganter M.T., Roux J., Miyazawa B., Howard M., Frank J.A., Su G. i wsp.: Interleukin-1beta causes acute lung injury via alphavbeta5 and alphavbeta6 integrin-dependent mechanisms. Circ Res. 2008, 102, 804–812. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.161067. PMID: 18276918.
Garlanda C., Dinarello C.A., Mantovani A.: The interleukin-1 family: back to the future. Immunity. 2013, 39, 1003–1018. doi: 10.1016/j.immuni. 2013.11.010. PMID: 24332029.
Gerard N., Syed V., Bardin W., Genetet N., Jegou B.: Sertoli cells are the site of interleukin-1 alpha synthesis in rat testis. Mol Cell Endocrinol. 1991, 82, 13–16. PMID: 1761160.
Gomez E., Morel G., Cavalier A., Lienard M.O., Haour F., Courtens J.L. i wsp.: Type I and type II interleukin-1 receptor expression in rat, mouse, and human testes. Biol Reprod. 1997, 56, 1513–1526. PMID: 9166705.
Gross O., Yazdi A.S., Thomas C.J., Masin M., Heinz L.X., Guarda G. i wsp.: Inflammasome activators induce interleukin-1alpha secretion via distinct pathways with differential requirement for the protease function of caspase- 1. Immunity. 2012, 36, 388–400. doi: 10.1016/j.immuni.2012.01.018. PMID: 22444631.
Gustafsson K., Sultana T., Zetterstrom C.K., Setchell B.P., Siddiqui A., Weber G. i wsp.: Production and secretion of interleukin-1alpha proteins by rat testis. Biochem Biophys Res Commun. 2002, 297, 492–497. PMID: 12270120.
Hales D.B.: Interleukin-1 inhibits Leydig cell steroidogenesis primarily by decreasing 17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase cytochrome P450 expression. Endocrinology. 1992, 131, 2165–2172. doi: 10.1210/endo.131.5.1425417. PMID: 1425417.
Haugen T.B., Landmark B.F., Josefsen G.M., Hansson V., Hogset A.: The mature form of interleukin-1 alpha is constitutively expressed in immature male germ cells from rat. Mol Cell Endocrinol. 1994, 105, 19–23. PMID: 7859917.
Jonsson C.K., Zetterstrom R.H., Holst M., Parvinen M., Soder O.: Constitutive expression of interleukin-1alpha messenger ribonucleic acid in rat Sertoli cells is dependent upon interaction with germ cells. Endocrinology. 1999, 140, 3755–3761. doi: 10.1210/endo.140.8.6900. PMID: 10433236.
Khan S.A., Khan S.J., Dorrington J.H.: Interleukin-1 stimulates deoxyribonucleic acid synthesis in immature rat Leydig cells in vitro. Endocrinology. 1992, 131, 1853–1857. doi: 10.1210/endo.131.4.1396331. PMID: 1396331.
Kobayashi Y., Yamamoto K., Saido T., Kawasaki H., Oppenheim J.J., Matsushima K.: Identification of calcium-activated neutral protease as a processing enzyme of human interleukin 1 alpha. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990, 87, 5548–5552. PMID: 2115174.
Kone-Paut I., Galeotti C.: Anakinra for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2014, 10, 7–18. doi: 10.1586/1744666X.2014.861325. PMID: 24308832.
Kopera I.A., Bilinska B., Cheng C.Y., Mruk D.D.: Sertoli-germ cell junctions in the testis: a review of recent data. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2010, 365, 1593–1605. doi: 10.1098/rstb.2009.0251. PMID: 20403872.
Kuida K., Lippke J.A., Ku G., Harding M.W., Livingston D.J., Su M.S. i wsp.: Altered cytokine export and apoptosis in mice deficient in interleukin-1 beta converting enzyme. Science. 1995, 267, 2000–2003. PMID: 7535475. Li P., Allen H., Banerjee S., Franklin S., Herzog L., Johnston C. i wsp.: Mice deficient in IL-1 beta-converting enzyme are defective in production of mature IL-1 beta and resistant to endotoxic shock. Cell. 1995, 80, 401– 411. PMID: 7859282.
Lie P.P., Cheng C.Y., Mruk D.D.: Coordinating cellular events during spermatogenesis: a biochemical model. Trends Biochem Sci. 2009a, 34, 366–373. doi: 10.1016/j.tibs.2009.03.005. PMID: 19535250.
Lie P.P., Cheng C.Y., Mruk D.D.: Interleukin-1alpha is a regulator of the bloodtestis barrier. FASEB J. 2011, 25, 1244–1253. doi: 10.1096/fj.10-169995. PMID: 21191089.
Lie P.P., Mruk D.D., Lee W.M., Cheng C.Y.: Cytoskeletal dynamics and spermatogenesis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2010a, 365, 1581–1592. doi: 10.1098/rstb.2009.0261. PMID: 20403871.
Lie P.P., Mruk D.D., Lee W.M., Cheng C.Y.: Epidermal growth factor receptor pathway substrate 8 (Eps8) is a novel regulator of cell adhesion and the blood-testis barrier integrity in the seminiferous epithelium. FASEB J. 2009b, 23, 2555–2567. doi: 10.1096/fj.06-070573. PMID: 19293393.
Lie P.P., Chan A.Y., Mruk D.D., Lee W.M., Cheng C.Y.: Restricted Arp3 expression in the testis prevents blood-testis barrier disruption during junction restructuring at spermatogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010b, 107, 11411–11416. doi: 10.1073/pnas.1001823107. PMID: 20534520.
Lin T., Wang T.L., Nagpal M.L., Calkins J.H., Chang W.W., Chi R.: Interleukin-1 inhibits cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450 expression in primary cultures of Leydig cells. Endocrinology. 1991, 129, 1305–1311. doi: 10.1210/endo-129-3-1305. PMID: 1874173.
March C.J., Mosley B., Larsen A., Cerretti D.P., Braedt G., Price V. i wsp.: Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs. Nature. 1985, 315, 641–647. PMID: 2989698.
Mauduit C., Chauvin M.A., Hartmann D.J., Revol A., Morera A.M., Benahmed M.: Interleukin-1 alpha as a potent inhibitor of gonadotropin action in porcine Leydig cells: site(s) of action. Biol Reprod. 1992, 46, 1119–1126. PMID: 1327201.
Mcmahan C.J., Slack J.L., Mosley B., Cosman D., Lupton S.D., Brunton L.L. i wsp.: A novel IL-1 receptor, cloned from B cells by mammalian expression, is expressed in many cell types. EMBO J. 1991, 10, 2821–2832. PMID: 1833184. Mertens M., Singh J.A.: Anakinra for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2009, CD005121. doi:10.1002/14651858.CD005121.pub3 PMID: 19160248.
Mosley B., Urdal D.L., Prickett K.S., Larsen A., Cosman D., Conlon P.J. i wsp.: The interleukin-1 receptor binds the human interleukin-1 alpha precursor but not the interleukin-1 beta precursor. J Biol Chem. 1987, 262, 2941– 2944. PMID: 2950091.
Nilsson M., Husmark J., Bjorkman U., Ericson L.E.: Cytokines and thyroid epithelial integrity: interleukin-1alpha induces dissociation of the junctional complex and paracellular leakage in filter-cultured human thyrocytes. J Clin Endocrinol Metab. 1998, 83, 945–952. doi: 10.1210/jcem.83.3.4626. PMID: 9506754.
Novakofski K., Boehm A., Fortier L.: The small GTPase Rho mediates articular chondrocyte phenotype and morphology in response to interleukin- 1alpha and insulin-like growth factor-I. J Orthop Res. 2009, 27, 58–64. doi: 10.1002/jor.20717. PMID: 18634065.
Okuma Y., Saito K., O’connor A.E., Phillips D.J., De Kretser D.M., Hedger M.P.: Reciprocal regulation of activin A and inhibin B by interleukin-1 (IL-1) and follicle-stimulating hormone (FSH) in rat Sertoli cells in vitro. J Endocrinol. 2005, 185, 99–110. doi: 10.1677/joe.1.06053. PMID: 15817831.
Petersen C., Boitani C., Froysa B., Soder O.: Interleukin-1 is a potent growth factor for immature rat sertoli cells. Mol Cell Endocrinol. 2002, 186, 37–47. PMID: 11850120.
Petersen C., Svechnikov K., Froysa B., Soder O.: The p38 MAPK pathway mediates interleukin-1-induced Sertoli cell proliferation. Cytokine. 2005, 32, 51–59. doi: 10.1016/j.cyto.2005.07.014. PMID: 16181786. Rozwadowska N., Fiszer D., Jedrzejczak P., Kosicki W., Kurpisz M.: Interleukin-1 superfamily genes expression in normal or impaired human spermatogenesis. Genes Immun. 2007, 8, 100–107. doi: 10.1038/sj.gene.6364356. PMID: 17215863. Russell L.: Movement of spermatocytes from the basal to the adluminal compartment of the rat testis. Am J Anat. 1977, 148, 313–328. doi: 10.1002/ aja.1001480303. PMID: 857632.
Sarkar O., Mathur P.P., Cheng C.Y., Mruk D.D.: Interleukin 1 alpha (IL1A) is a novel regulator of the blood-testis barrier in the rat. Biol Reprod. 2008, 78, 445–454. doi: 10.1095/biolreprod.107.064501. PMID: 18057314.
Sims J.E.: IL-1 and IL-18 receptors, and their extended family. Curr Opin Immunol. 2002, 14(1), 117–122. PMID: 11790541.
Sims J.E., Smith D.E.: The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev Immunol. 2010, 10, 89–102. doi: 10.1038/nri2691. PMID: 20081871.
Smith D.E., Hanna R., Della F., Moore H., Chen H., Farese A.M. i wsp.: The soluble form of IL-1 receptor accessory protein enhances the ability of soluble type II IL-1 receptor to inhibit IL-1 action. Immunity. 2003, 18, 87–96. PMID: 12530978.
Su L., Mruk D.D., Lee W.M., Cheng C.Y.: Differential effects of testosterone and TGF-beta3 on endocytic vesicle-mediated protein trafficking events at the blood-testis barrier. Exp Cell Res. 2010, 316, 2945–2960. doi: 10.1016/j. yexcr.2010.07.018. PMID: 20682309.
Sultana T., Svechnikov K., Weber G., Soder O.: Molecular cloning and expression of a functionally different alternative splice variant of prointerleukin- 1alpha from the rat testis. Endocrinology. 2000, 141, 4413–4418. doi: 10.1210/endo.141.12.7824. PMID: 11108249.
Svechnikov K., Stocco D.M., Soder O.: Interleukin-1alpha stimulates steroidogenic acute regulatory protein expression via p38 MAP kinase in immature rat Leydig cells. J Mol Endocrinol. 2003, 30, 59–67. PMID: 12580761.
Syed V., Stephan J.P., Gerard N., Legrand A., Parvinen M., Bardin C.W. i wsp.: Residual bodies activate Sertoli cell interleukin-1 alpha (IL-1 alpha) release, which triggers IL-6 production by an autocrine mechanism, through the lipoxygenase pathway. Endocrinology. 1995, 136, 3070–3078. doi: 10.1210/ endo.136.7.7789334. PMID: 7789334.
Symons J.A., Young P.R., Duff G.W.: Soluble type II interleukin 1 (IL-1) receptor binds and blocks processing of IL-1 beta precursor and loses affinity for IL-1 receptor antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995, 92, 1714–1718. PMID: 7878046.
Thornberry N.A., Bull H.G., Calaycay J.R., Chapman K.T., Howard A.D., Kostura M.J. i wsp.: A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin- 1 beta processing in monocytes. Nature. 1992, 356, 768–774. doi: 10.1038/356768a0. PMID: 1574116.
Verhoeven G., Cailleau J., Van Damme J., Billiau A.: Interleukin-1 stimulates steroidogenesis in cultured rat Leydig cells. Mol Cell Endocrinol. 1988, 57, 51–60. PMID: 3260876.
Vigers G.P., Anderson L.J., Caffes P., Brandhuber B.J.: Crystal structure of the type-I interleukin-1 receptor complexed with interleukin-1beta. Nature. 1997, 386, 190–194. doi: 10.1038/386190a0. PMID: 9062193.
Wahab-Wahlgren A., Holst M., Ayele D., Sultana T., Parvinen M., Gustafsson K. i wsp.: Constitutive production of interleukin-1alpha mRNA and protein in the developing rat testis. Int J Androl. 2000, 23, 360–365. PMID: 11114982.
Wesche H., Henzel W.J., Shillinglaw W., Li S., Cao Z.: MyD88: an adapter that recruits IRAK to the IL-1 receptor complex. Immunity. 1997, 7, 837–847. PMID: 9430229.
Wessendorf J.H., Garfinkel S., Zhan X., Brown S., Maciag T.: Identification of a nuclear localization sequence within the structure of the human interleukin- 1 alpha precursor. J Biol Chem. 1993, 268, 22100–22104. PMID: 8408068.
Xia W., Wong E.W., Mruk D.D., Cheng C.Y.: TGF-beta3 and TNFalpha perturb blood-testis barrier (BTB) dynamics by accelerating the clathrin-mediated endocytosis of integral membrane proteins: a new concept of BTB regulation during spermatogenesis. Dev Biol. 2009, 327, 48–61. doi: 10.1016/j. ydbio.2008.11.028. PMID: 19103189.
Yan H.H., Mruk D.D., Lee W.M., Cheng C.Y.: Blood-testis barrier dynamics are regulated by testosterone and cytokines via their differential effects on the kinetics of protein endocytosis and recycling in Sertoli cells. FASEB J. 2008, 22, 1945–1959. doi: 10.1096/fj.06-070342. PMID: 18192323.
Yazdi A.S., Drexler S.K.: Regulation of interleukin 1alpha secretion by inflammasomes. Ann Rheum Dis. 2013, 72(2), 96–99. doi: 10.1136/annrheumdis- 2012-202252. PMID: 23253918

WPŁYW WYBRANYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH NA MĘSKI UKŁAD PŁCIOWY
THE EFFECT OF SELECTED ANTI-EPILEPTIC DRUGS ON THE MALE REPRODUCTIVE SYSTEM

Iwona Rotter
Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 54, 71-210 Szczecin
Autor do korespondencji/corresponding author: Iwona Rotter, Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 54, 71– 210 Szczecin;
iwonarotter@pum.edu.pl
Otrzymano/received: 12.12.2017 r. Zaakceptowano/accepted: 30.12.2017 r.

Iwona Rotter – dr hab. n. med., absolwentka Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie (1994 r.), lekarz ze specjalizacją I° w zakresie rehabilitacji medycznej, specjalista neurolog. Od 1998 r. zatrudniona w Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie (PUM). Pracuje jako konsultant neurolog w Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym nr 2 PUM. Pełni funkcję kierownika Zakładu Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej PUM. Autorka i współautorka licznych publikacji naukowych. Członek Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, Polskiego Towarzystwa Rehabilitacji, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Zainteresowania badawcze: rehabilitacja w chorobach neurologicznych, kardiologicznych i geriatrii, problematyka starzenia się ze szczególnym uwzględnieniem procesu starzenia się mężczyzn.

Iwona Rotter

– MD, PhD, graduate of the Pomeranian Medical University in Szczecin (1994), doctor with I˚ specialization in the fi eld of medical rehabilitation, specialist neurologist. From 1998 employed at the Pomeranian Medical University in Szczecin. She works as a consultant in neurology at University Hospital No. 2 in Szczecin and as a head of the Department of Medical Rehabilitation and Clinical Physiotherapy in Szczecin. First author and coauthor of many scientifi c publications. She is a member of Polish Neurological Society, Polish Society of Andrology, Polish Society of Rehabilitation, and Polish Society of Family Medicine. Research interests: rehabilitation in neurological diseases, cardiology and geriatrics, the issue of aging with particular emphasis on the aging process of men.

Streszczenie

Padaczka jest jedną z częstszych chorób ośrodkowego układu nerwowego wymagającą często wieloletniego leczenia. Celem pracy jest przedstawienie na podstawie przeglądu literatury wpływu wybranych leków przeciwpadaczkowych (LPP) na męski układ płciowy. Opublikowane badania dowodzą, że tzw. stare LPP mogą wpływać negatywnie zarówno na funkcje seksualne, stężenie hormonów płciowych, jak i parametry seminologiczne. Leki nowych generacji wydają się mieć mniej działań negatywnych w tym zakresie, aczkolwiek istnieje mało badań oceniających ten problem, a te, które są dostępne, prowadzone były wśród małej liczby pacjentów. Stąd też konieczne są dalsze badania oceniające wpływ LPP na męski układ płciowy. Słowa kluczowe: padaczka, mężczyźni, leki przeciwpadaczkowe, hormony płciowe

Abstract

Epilepsy is one of the more frequent diseases of the central nervous system that often requires long-term treatment. Th e aim of the work is to present, on the basis of literature review, the infl uence of selected anti-epileptic drugs (LPP) on the male reproductive system. Published research proves that so-called „old” LPP may aff ect the sexual function, sex hormone levels and semen quality. New generation drugs appear to have not much negative eff ects in this area, although there are only few studies assessing this problem, and those that are available have been conducted among a small number of patients. Th erefore, further studies are needed to assess the relationships between LPP and male reproductive system. Key words: epilepsy, men, anti-epileptic drugs, sex hormones

Skróty / Abbreviations

CBZ – karbamazepina (ang. carbamazepine), DHEA – siarczan dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone), FBM – felbamat (ang. felbamate), FSH – hormon folikulotropowy, folikulotorpina (ang. follicle-stimulating hormone), GABA – kwas γ-aminomasłowy (ang. γ-aminobutyric acid), GBP – gababentyna (ang. gabapentin), OCBZ – okskarbamazepina (ang. oxcarbazepine), LCM – lakozamid (ang. lacosamide), LEV – lewetiracetam (ang. levetiracetam), LH – hormone lutenizujący, lutropina (ang. luteinizing hormone), LTG – lamotrygina (ang. lamotrigine), LPP – leki przeciwpadaczkowe (ang. anti-epileptic drugs), PGB – pregabalina (ang. pregabalin), OR, iloraz ryzyka / szans (ang. odds ratio), OUN – ośrodkowy układ nerwowy (łac. systema nervosum centrale), SHBG – białko wiążące hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SUDEP – nagły niespodziewany zgon u osoby chorującej na padaczkę (ang. sudden unexpected death in epilepsy), TGB – tiagabina (ang. tiagabine), TPM – topiramat (ang. topiramate), VGB – wigabatryna (ang. vigabatrin), VPA – walproiniany (ang. valproate), ZNS – zonisamid (ang. zonisamide)

Padaczka jest jedną z częstszych przewlekłych chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN, łac. systema nervosum centrale). To wieloetiologiczny zespół chorobowy charakteryzujący się występowaniem nawracających spontanicznych napadów padaczkowych. Wskaźniki umieralności u osób z padaczką są 2–4-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej, z tego 15% jest bezpośrednio związanych z napadami padaczkowymi lub wypadkami podczas tych napadów (Halczuk i wsp., 2015). Dane epidemiologiczne wskazują, że wskaźnik rozpowszechnienia tej choroby w populacji wynosi około 1%. Szacuje się, że w Polsce na padaczkę choruje 300–400 tys. osób. Średni wskaźnik zachorowalności ocenia się na 50–70/100 tys./rok. Zachorowalność jest związana z wiekiem – najczęściej choroba zaczyna się przed 10. r.ż., drugi szczyt zachorowań przypada po 65. r.ż. W odniesieniu do płci choroba ta występuje częściej u mężczyzn, u których też statystycznie częściej występuje ryzyko nagłego niespodziewanego zgonu (SUDEP ang. sudden unexpected death in epilepsy) (Jędrzejczak, 2012). Badania wskazują, że chorzy z padaczką charakteryzują się wyraźnie niższą jakością życia, częstszym występowaniem depresji, a także prób samobójczych (Bosak i wsp., 2012; Jędrzejczak, 2012). Nierzadko mają problemy z podjęciem aktywności zawodowej, nie mogą realizować części swoich zainteresowań, uprawiać wielu sportów, mają problemy z uzyskaniem amatorskiego prawa jazdy, aczkolwiek znowelizowane w 2011 r. Rozporządzenie Ministra Zdrowia (Dz U nr 88/2011) pozwala na posiadanie takiego prawa jazdy u osób z dobrze kontrolowaną padaczką. Choroba ta wiąże się ze stygmatyzacją mimo wielu działań mających na celu edukację społeczeństw. Badania wykazują, że osoby z padaczką deklarują wyraźne niższą satysfakcję z życia seksualnego, jak też i zmniejszoną płodność, na co znaczący wpływ mają zarówno czynniki psychologiczne, zmiany w OUN, jak też przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych (LPP, ang. anti-epileptic drugs) (Isojärvi, 2008; Jędrzejczak, 2008). Systematyczny postęp w medycynie i farmakoterapii sprawił, że obecnie stosowane leczenie padaczki pozwala większości chorych na uwolnienie się od napadów lub przynajmniej na znaczną redukcję częstości napadów. Bardzo istotny wpływ na efekt leczenia ma także styl życia chorego, w tym przede wszystkim systematyczne przyjmowanie leków, odpowiednia liczba godzin snu, regularny tryb życia, unikanie sytuacji stresowych, znaczne ograniczenie spożywania alkoholu. Jednym z podstawowych problemów w epileptologii, któremu wciąż poświęca się bardzo wiele uwagi, jest dobór właściwego leczenia: skutecznego i zarazem bezpiecznego dla kobiet w okresie rozrodczym. Natomiast stosunkowo rzadko porusza się problem bezpieczeństwa leczenia przeciwpadaczkowego w aspekcie męskich funkcji rozrodczych. Dostępne publikacje dotyczące związków LPP z zaburzeniami funkcjonowania męskiego układu płciowego wskazują na niekorzystny efekt ich działania w odniesieniu do stężenia testosteronu, libido, erekcji, czy też parametrów nasienia, a w efekcie płodności (Asadi-Pooya i wsp., 2015; Isojärvi, 2008; Jędrzejczak, 2008; Woroń i Kostka-Trąbka, 2005). Badania wskazują, że znaczenie ma dawka leku, zestawienia LPP oraz czas przyjmowania (Asadi-Pooya i wsp., 2015; Calabrò i wsp., 2012; Isojärvi, 2008). Biorąc pod uwagę przewlekłość choroby, należy zauważyć, że czas trwania leczenia zazwyczaj jest długotrwały – chorzy przyjmują leki kilka, kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat. Wielu chorych wymaga stosowania politerapii, która z jednej strony przyczynia się do redukcji napadów, ale z drugiej wiąże się z większym ryzykiem skutków ubocznych, w tym tych, które dotyczą układu płciowego. Obecnie w Polsce do leków pierwszego wyboru dobieranych w zależności od rodzaju napadów należą walproiniany (VPA, ang. valproate), karbamazepina (CBZ, ang. carbamazepine), okskarbamazepina (OCBZ, ang. oxcarbazepine), lamotrygina (LTG, ang. lamotrigine), lewetiracetam (LEV, ang. levetiracetam). Do leków drugiego wyboru stosowanych w kolejnej monoterapii lub w politerapii należą: lakozamid (LCM, ang. lacosamide), topiramat (TPM, ang. topiramate), pregabalina (PGB, ang. pregabalin), zonisamid (ZNS, ang. zonisamide), gabapentyna (GBP, ang. gabapentin), tiagabina (TGB, ang. tiagabine), wigabatryna (VGB, ang. vigabatrin), felbamat (FBM, ang. felbamate). Należy podkreślić, że niektóre z LPP znajdują zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego (np. karbamazepina, gabapentyna, pregabalina), czy też w terapii schorzeń psychiatrycznych (np. walproiniany, karbamazepina, lamotrygina). Nieliczne publikacje przedstawiają badania dotyczące ich wpływu na seksualność i płodność u mężczyzn.

Walproiniany: kwas walproinowy i walproinian sodu

Mechanizm działania VPA polega na zwiększaniu stężenia kwasu γ-aminomasłowego (GABA, ang. γ-aminobutyric acid) w synapsach, co opóźnia reaktywację kanałów sodowych, blokuje wyładowania i zmniejsza pobudliwość błony neuronu. Walproiniany są inhibitorami enzymów wątrobowych. Jako leki przeciwdrgawkowe są bardzo dobrze oceniane, jednak ich stosowanie wiążę się z ryzykiem skutków ubocznych. Nie zaleca się podawania ich kobietom w wieku rozrodczym z uwagi na możliwy niekorzystny wpływ na płód, poza sytuacjami, gdy korzyści przewyższają ryzyko. U mężczyzn leczonych VPA znacznie rzadziej niż w przypadku leczenia karbamazepiną stwierdza się zaburzenia hormonalne. Najczęściej obserwuje się zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone) i zwiększenie stężenia androstendionu (Jędrzejczak, 2012). Badania seminologiczne wskazują, że VPA mogą zmniejszać ruchliwość plemników, a ponadto w badaniu na modelu zwierzęcym stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy (Nishimura i wsp., 2000). Isojärvi (2008) wykazał w grupie 16 mężczyzn leczonych VPA w badaniu ultrasonografi cznym istotnie mniejszą objętość jąder w porównaniu z grupą kontrolną.

Karbamazepina

Lek jest induktorem enzymów wątrobowych. Działanie CBZ polega na stabilizacji zależnych od potencjału kanałów sodowych. U mężczyzn leczonych CBZ obserwuje się zmniejszone stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA, ang. dehydroepiandrosterone), podwyższone stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin), zmniejszone stężenie biodostępnego testosteronu, wyższe stężenie hormonu luteinizującego (LH, ang luteinizing hormone) i FSH (Asadi-Pooya i wsp., 2014; Isojarvi, 2008; Najafi i wsp., 2012; Svalheim i wsp., 2015). Uważa się, że zmiany w stężeniach hormonów i wzrost stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin) są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Karbamazepina wpływa na metabolizm witaminy D, przyczyniając się do obniżania gęstości tkanki kostnej i wzrostu ryzyka złamań (iloraz ryzyka – OR:1.18) (Savlheim i wsp., 2015). Badania wykazują, że u mężczyzn leczonych CBZ występuje obniżone libido i mniejsza satysfakcja z życia seksualnego, co wiąże się z obniżonym stężeniem biodostępnego testosteronu. Ponadto lek może powodować zaburzenia erekcji (Woroń i Kostka-Trąbka, 2005). W krótkim okresie od rozpoczęcia leczenia już u 13% mężczyzn pojawiają się problemy z funkcjami seksualnymi (Svalheim i wsp., 2015). U leczonych CBZ obserwuje się zmienione parametry nasienia: nieprawidłowości w koncentracji plemników, ich morfologii i ruchliwości (Asadi-Pooya i wsp., 2015).

Okskarbamazepina

Okskarbamazepina jest ketonowym analogiem karbamazepiny charakteryzującym się większym profi lem bezpieczeństwa. Mikkonen i wsp. (2004) badając 12 chłopców i młodych mężczyzn leczonych OCBZ, nie stwierdzili wpływu leku na stężenie hormonów płciowych. Badania prowadzone na modelu zwierzęcym wykazały minimalnie negatywny wpływ na dojrzewanie jąder (Cansu i wsp., 2011). Te nieliczne obserwacje sugerują brak istotnego wpływu na męskie funkcje rozrodcze, wobec tego lek wydaje się być zdecydowanie korzystniejszy w leczeniu mężczyzn z epilepsją w porównaniu z jego prekursorem CBZ.

Lamotrygina

Mechanizm przeciwpadaczkowego działania LTG polega na stabilizacji zależnych od potencjału kanałów sodowych. Lek jest bezpieczny dla kobiet ciężarnych. W odniesieniu do mężczyzn nie stwierdzono jego negatywnego wpływu na funkcje reprodukcyjne i stężenie hormonów płciowych (Herzog i wsp., 2004; Svalheim i wsp., 2009). W piśmiennictwie podkreśla się, że LTG wpływa korzystnie na funkcje seksualne mężczyzn w postaci wzrostu libido (u osób z padaczką jest często obniżone) i większej satysfakcji z życia z seksualnego. Wobec tego Bauer i Klingmüller (2008) stwierdzili, że terapia LTG jest dobrym wyborem u mężczyzn z padaczką. Natomiast badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazało pogorszenie parametrów nasienia oraz stężenia hormonów płciowych u szczurów poddanych działaniu LTG (Daoud i wsp., 2004).

Lewetiracetam

Lewetiracetam jest obecnie w Polsce jednym z częściej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, zarówno w monoterapii, jak i politerapii. Lek wykazuje korzystny poziom bezpieczeństwa, wchodzi w nieliczne interakcje z innymi lekami. Uważany jest za lek bezpieczny u kobiet ciężarnych. W 2016 r. opublikowano wyniki badania oceniającego wpływ LEV stosowanego w monoterapii na parametry nasienia i stężenie hormonów płciowych u mężczyzn między 15. a 45. r.ż. (Ceylan i wsp., 2016). Wyniki tego badania wskazują, że parametry nasienia pogarszają się w ciągu pierwszych miesięcy leczenia, natomiast nie stwierdza się istotnych zmian w stężeniu hormonów płciowych. Autorzy tłumaczą ten fakt wpływem leku na układ GABA-ergiczny, którego receptor – GABAA – receptor A kwasu γ-aminomasłowego (ang. γ-aminobutyric acid receptor A), znajduje się w jądrach. Calabrò i wsp. (2012) opisali przypadki dwóch mężczyzn, u których w trakcie leczenia LEV zaobserwowano zmniejszenie libido, jednakże może to być raczej związane z wystąpieniem depresji, która może występować u osób leczonych tym lekiem jako objaw niepożądany (Calabrò i wsp., 2012). Inne badania nie wykazały wpływu LEV na funkcje seksualne i hormonalne u mężczyzn (Bauer i Klingmüller, 2008)



Lakozamid

Lek ten zyskał w Polsce dużą popularność z uwagi na dobry efekt terapeutyczny w politerapii padaczki. Do tej pory nie opublikowano żadnych badań dotyczących jego możliwego wpływu na męski układ płciowy

Topiramat

W piśmiennictwie dostępne są nieliczne badania oceniające związki TPM z męskimi funkcjami rozrodczymi. Leczenie TPM nie wpływa na stężenie hormonów płciowych, natomiast może przyczyniać się do wystąpienia zaburzeń erekcji o podłożu naczyniowym (Civardi i wsp., 2012). Badania na modelu zwierzęcym wykazały, że podawanie TPM powoduje zaburzenia spermatogenezy i ruchliwości plemników, zmniejszenie stężenia testosteronu oraz zmniejszenie liczby ciąż (Otoom i wsp., 2004).

Pregabalina

Pregabalina obecnie znajduje przede wszystkim zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego. Skuteczna jest też w terapii zaburzeń lękowych. Opublikowane w 2015 r. badanie obejmujące 111 ochotników przyjmujących przez 12 tygodni pregabalinę PGB w dawce 600 mg/dobę nie wykazało różnic w stężeniu testosteronu, FSH, jak i nie wpływało na spermatogenezę (Sikka i wsp., 2015). Zacytowane badanie jest jak dotąd jedynym weryfi - kującym wpływ pregabaliny na męski układ płciowy.

Zonisamid

Z uwagi na wysoką cenę i brak refundacji w Polsce lek ten jest rzadko stosowany. Mechanizm działania ZNS polega na stabilizacji neuronalnych błon komórkowych poprzez wpływ na kanały sodowe i wapniowe. Lek nasila również transmisję dopaminergiczną i prawdopodobnie działa neuroprotekcyjnie. Badanie przeprowadzone na szczurach poddanych działaniu ZNS przez Khalil i wsp. (2015) wykazało, że u zwierząt wystąpiły nieprawidłowości morfologiczne gamet męskich i fragmentacja ich DNA. Badacze ci wykazali, że zaburzenia te można zredukować, podając melatoninę. Jest to badanie pionierskie w tym zakresie. Badań prowadzonych wśród mężczyzn obecnie nie ma w dostępnym piśmiennictwie.

Gabapentin

Gabapentin to strukturalny analog GABA charakteryzujący się bardzo dobrą tolerancją i rzadko występującymi objawami ubocznymi, który obecnie częściej znajduje zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego niż padaczki. Badania prowadzone na szczurach Wistar wykazały, że zwierzęta, którym podawano gabapentin, prezentowały niższe stężenia testosteronu, zmniejszenie masy jąder i najądrzy (Osuntokun i wsp., 2017). Podobne wnioski wypływają z badań Daoud i wsp. (2004). W odniesieniu do mężczyzn badania na niewielkiej liczbie osób wskazują, że GBP może przyczyniać się do zaburzeń erekcji i anorgazmii, ale dotyczy to osób starszych (Perloff i wsp., 2011).

Tiagabina

Lek jest stosowany w politerapii padaczki. Jak dotąd nie ma żadnych badań dotyczących jego wpływu na męski układ płciowy.

Wigabatryna

Lek ten jest stosunkowo rzadko stosowany z uwagi na jego możliwy negatywny wpływ na narząd wzroku. Stosuje się go w kolejnych politerapiach padaczek lekoopornych (gdy inne leki nie spełniają oczekiwań). W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych dotyczących wpływu VGB na funkcje rozrodcze mężczyzn. Jedyna praca przedstawiająca badania na modelu zwierzęcym wskazuje na negatywne skutki podawania leku zarówno w odniesieniu do jąder i najądrzy (zmniejszenie ich masy), nasienia

(pogorszenie parametrów morfologicznych), jak i hormonów płciowych (Daoud i wsp., 2004).

Felbamat

Felbamat stosowany jest bardzo rzadko z uwagi na częste i poważne skutki uboczne. Znajduje zastosowanie w ciężkich zespołach padaczkowych np. w zespole Lennoxa- Gastaut¹, w sytuacjach, gdy inne leki nie były skuteczne. Nie ma obecnie badań, które oceniałyby jego wpływ na męski układ płciowy

Podsumowanie

Pacjenci, u których rozpoczyna się wieloletnie leczenie lekami przeciwpadaczkowymi, zawsze są informowani przez lekarzy neurologów o możliwych skutkach ubocznych terapii. Szczególnie dużą wagę przywiązuje się do wyboru leku u kobiet w wieku rozrodczym, biorąc pod uwagę możliwy negatywny wpływ terapii na płód. Kobiety są szczegółowo informowane o ewentualnym ryzyku. Poza tym prowadzi się edukacje mającą na celu uświadomienie, że ciąża u kobiety z padaczką powinna być zaplanowana. W odniesieniu do mężczyzn stosunkowo rzadko informuje się pacjentów o możliwym wpływie leku na funkcje seksualne. Może to być wynikiem tego, że w charakterystyce produktów leczniczych właściwie nie ma informacji o wpływie leku na męskie funkcje rozrodcze, a w dostępnej literaturze medycznej istnieje wyraźny defi cyt publikacji w tym zakresie. Wciąż liczba badań, zwłaszcza prowadzona wśród mężczyzn leczonych LPP, jest wysoce niezadowalająca. Te, które są dostępne, często przeprowadzone zostały na małej grupie badanej, nieraz bez randomizacji. Nieco więcej jest badań na modelach zwierzęcych, ale nie zawsze można je odnieść do człowieka. Ponadto brak badań przed włączeniem leczenia, których wyniki byłyby bardzo istotne, gdyż sama padaczka (w zależności od jej przyczyny i lokalizacji ogniska padaczkorodnego) może wiązać się z upośledzeniem funkcji seksualnych i nieprawidłowościami w zakresie hormonów płciowych. Obecnie najwięcej informacji odnośnie wpływu LPP na męski układ płciowy dotyczy tzw. „starych” LPP: CBZ, VPA. Nowe LPP wymagają dalszych rzetelnych badań w tym zakresie. Wskazane byłyby badania, które oceniają stężenia hormonów płciowych oraz parametry nasienia przed rozpoczęciem leczenia i następnie w trakcie terapii – pozwoliłoby to zobiektywizować wiedzę o wpływie LPP na męski układ płciowy i funkcje seksualne.

1 zespół ciężkich, niejednorodnych encefalopatii padaczkowych charakteryzujących się często opóźnieniem rozwoju umysłowego, lekoopornymi napadami padaczkowymi i zmianami w zapisie elektroencefalografi cznym (przyp. red.)

Piśmiennictwo

Asadi-Pooya A.A., Dabbaghmanesh M.H., Ashjazadeh N.: Eff ects of carbamazepine on male reproductive hormones. Med J Islam Repub Iran. 2014, 29, 139. PMID: 25694997.
Asadi-Pooya A., Farazdaghi M., Ashjazadeh N.: Eff ects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy. Iran J Neurol. 2015, 14, 168–170. PMID: 26622983.
Bauer J., Klingmüller D.: Which antiepileptic drug for men with epilepsy? A critical epileptological and andrological review. Nervenarzt. 2008, 79, 1407–1412. doi: 10.1007/s00115-008-2578-z. PMID: 19023554.
Bosak M., Dudek D., Siwek M.: Depresja u chorych z padaczką. Psych Pol. 2012, 5, 891–902.
Calabrò R.S., Italiano D., Militi D., Bramanti P.: Levetiracetam-associated loss of libido and anhedonia. Epilepsy Behav. 2012, 24, 283–284. doi: 10.1016/j. yebeh.2012.03.013. PMID: 22560189.
Cansu A., Ekinci O., Serdaroglu A., Gürgen S.G., Ekinci O., Erdogan D. i wsp.: Eff ects of chronic treatment with valproate and oxcarbazepine on testicular development in rats. Seizure. 2011, 20, 203–207. doi: 10.1016/j.seizure. 2010.11.019. PMID: 21169035.
Ceylan M., Yalcin A., Bayraktutan O.F., Karabulut I., Sonkaya A.R.: Eff ects of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: Data from newly diagnosed patients with epilepsy. Seizure. 2016, 41, 70–74. doi: 10.1016/j.seizure.2016.06.001. PMID: 27494618.
Civardi C., Collini A., Gontero P., Monaco F.: Vasogenic erectile dysfunction Topiramate-induced. Clin Neurol Neurosurg. 2012, 114, 70–71. doi: 10.1016/j. clineuro.2011.07.018. PMID: 21868149.
Daoud A.S., Bataineh H., Otoom S., Abdul-Zahra E.: Th e eff ect of Vigabatrin, Lamotrigine and Gabapentin on the fertility, weights, sex hormones and biochemical profi les of male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2004, 25, 178– 183. PMID: 15349082.
Halczuk I., Bielniak E., Tynecka-Turowska M., Rejdak K.: Aktywność fi zyczna i padaczka. Zdr Dobrostan. 2015, 1, 135–142. Herzog A.G., Drislane F.W., Schomer D.L., Pennell P.B., Bromfi eld E.B., Kelly K.M. i wsp.: Diff erential eff ects of antiepileptic drugs on sexual function and reproductive hormones in men with epilepsy: interim analysis of a comparison between lamotrigine and enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsia. 2004, 45. 764–768. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.60703.x. PMID: 15230699.
Isojärvi J.: Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Antiepileptic drug related mechanisms. Seizure. 2008, 17, 111–119. doi: 10.1016/j.seizure. 2007.11.007. PMID: 18164216.
Jędrzejczak J.: Leczenie padaczki u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym. Przew Lek. 2008, 5, 34–38. Jędrzejczak J.: Padaczka-stare i nowe wyzwania. Post Nauk Med. 2012, 1, 45–50. Khalil WK, Abdu F.: Protective eff ect of melatonin against zonisamide-induced reproductive disorders in male rats. Arch Med Sci. 2015, 11, 660–669. doi: 10.5114/aoms.2013.39384. PMID: 26170862.
Mikkonen K., Tapanainen P., Pakarinen A.J., Päivänsalo M., Isojärvi J.I., Vainionpää L.K.: Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy. Epilepsia. 2004, 45, 769–776. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.04604.x. PMID: 15230700.
Najafi M.R., Ansari B., Zare M., Fatehi F., Sonbolestan A.: Eff ects of antiepileptic drugs on sexual function and reproductive hormones of male epileptic patients. Iran J Neurol. 2012, 11, 37–41. PMID: 24250859.
Nishimura T., Sakai M., Yonezawa H.: Eff ects of valproic acid on fertility and reproductive organs in male rats. J Tocicol Sci. 2000, 25, 85-93. doi: https:// doi.org/10.2131/jts.25.85. PMID: 10845186.
Osuntokun O.S., Olayiwola G., Oladele A., Ola I., AyokaAbiodun O.: Chronic administration of gabapentin and a gabapentin-carbamazepine combination reversibly suppress testicular function in male Wistar rats (Rattus norvegicus). Pathophysiology. 2017, 24, 63–69. doi: 10.1016/j.pathophys. 2017.01.004. PMID: 28242287.
Otoom S., Batieneh H., Hassan Z., Daoud A.: Eff ects of long-term use Topiramate on fertility and growth parameter in adult male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2004, 25, 351–355. PMID: 15580169.
Perloff M.D, Th aler D.E, Otis J.A.: Anorgasmia with gabapentin may be common in older patients. Am J Geriatr Pharmacother. 2011, 9, 199–203. doi: 10.1016/j.amjopharm.2011.04.007. PMID: 21602106.
Sikka S.C., Chen C., Almas M., Dula E., Knapp L.E., Hellstrom W.J.: Pregabalin does not aff ect sperm production in healthy volunteers: a randomized, double- blind, placebo-controlled, noninferiority study. Pain Pract. 2015, 15, 150–158. doi: 10.1111/papr.12171. PMID: 24450301.
Svalheim S., Sveberg L., Mochol M., Taubøll E.: Interactions between antiepileptic drugs and hormones. Seizure. 2015, 28, 12–17. doi: 10.1016/j.seizure. 2015.02.022. PMID: 25797888.
Svalheim S., Taubøll E., Luef G., Lossius A., Rauchenzauner M., Sandvand F., Bertelsen M., Mørkrid L., Gjerstad L.: Diff erential eff ects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy Behav. 2009, 16, 281–287. doi: 10.1016/j.yebeh.2009.07.033. PMID: 19716343.
Woroń J., Kostka-Trąbka E.: Zaburzenia erekcji jako wynik niepożądanego działania leków. Seksuol Pol. 2005, 3, 18–22.

CZY ZAAWANSOWANY WIEK OJCOWSKI MA WPŁYW NA SUKCES ROZRODCZY? CZĘŚĆ I: OCENA WYBRANYCH PARAMETRÓW SEMINOLOGICZNYCH

IS ADVANCED PATERNAL AGE A REPRODUCTIVE RISK? PART I: ASSESSMENT OF SELECTED STANDARD SPERM CHARACTERISTICS
Aleksandra Rosiak¹,⁵, Kamil Gill¹, Joanna Jakubik¹, Michał Kupś⁴,⁵, Łukasz Patorski¹,³, Rafał Kurzawa²,⁵, Małgorzata Piasecka¹
¹Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju; ²Zakład Zdrowia Prokreacyjnego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie; ³Klinika Ginekologii, Endokrynologii i Onkologii Ginekologicznej, SPSK1, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie; ⁴Oddział Urologii i Onkologii Urologicznej Samodzielnego Publicznego Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Szczecinie; ⁵VitroLive Centrum Ginekologii i Leczenia Niepłodności w Szczecinie
Autor do korespondencji/corresponding author: Małgorzata Piasecka, Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, 70-210 Szczecin, ul. Żołnierska 48, tel. 91 48 00 907, mpiasecka@ipartner.com.pl
Otrzymano/received: 19.11.2017 r. Zaakceptowano/accepted: 30.12.2017 r.
Aleksandra Rosiak

– mgr analityki medycznej, diagnosta laboratoryjny, absolwentka i doktorantka Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (PUM). Od 2015 r. pracownik VitroLive Centrum Ginekologii i Leczenia Niepłodności w Szczecinie, a od 2017 r. również Katedry i Zakładu Histologii i Biologii Rozwoju PUM. Współautorka prac naukowych i doniesień zjazdowych w kraju i zagranicą. Aktywnie uczestniczy w projektach naukowych. Praca zawodowa i naukowa związana jest z rozszerzeniem konwencjonalnej diagnostyki seminologicznej.
Aleksandra Rosiak

– master of Medical Analytics, laboratory diagnostician, graduate of the Pomeranian Medical University in Szczecin (PUM). Currently she is PhD student at PUM. Since 2015 employed at VitroLive Fertility Clinic in Szczecin and since 2017 at Department of Histology and Developmental Biology PUM. Author and co-author of scientifi c publications and abstracts for national and international congresses. Actively participates in research projects. Her professional and scientifi c work is associated with the extension of conventional semen diagnostics. Streszczenie

Z licznych doniesień wynika, że istotnym czynnikiem wpływającym na potencjał płodności mężczyzny jest wiek. Sugeruje się, że >40., a nawet >35. r.ż. mężczyzny (tzw. advanced paternal age) zwiększa się ryzyko niepowodzeń w rozrodzie. Wraz z wiekiem mężczyzny częściej pojawiają się infekcje układu moczowo-płciowego oraz choroby ogólnoustrojowe. Może dochodzić do zakłóceń czynności osi podwzgórze–przysadka–jądra mogących obniżać funkcje seksualne oraz powodować zmiany w strukturze i funkcji jąder. Wskazuje się, że podłożem tych zmian mogą być patomechanizmy związane z zaburzeniem równowagi pro- i antyoksydacyjnej, której konsekwencją jest generowanie nadmiaru reaktywnych form tlenu powodujących niekorzystne skutki w przebiegu spermatogenezy i wzrost ryzyka uszkodzeń ilościowych i jakościowych męskich komórek rozrodczych, w tym również molekularnych. Szczególną uwagę zwraca się na dojrzałość chromatyny plemników, która może odgrywać istotną rolę w osiągnięciu sukcesu rozrodczego, zarówno w warunkach naturalnej koncepcji, jak i wspomaganej medycznie. Słowa kluczowe: wiek mężczyzny, płodność męska, plemniki, chromatyna plemnika

Abstract

Numerous reports indicate that the paternal age is an important factor aff ecting the fertility potential. Th e risk of reproductive failure can increase in age >40 or even >35 years in men, commonly classifi ed as advanced age. Urogenital infections and systemic diseases appear more often with advanced paternal age. Moreover disturbances in the hypothalamic-pituitary-testis axis which may aff ect sexual function and cause changes in the structure and function of the testis can appear more frequently. Possible pathomechanism for age depended alterations in the male reproductive system is associated with imbalance between pro- and antioxidative processes which inevitably leads to an oxidative stress and to increase the production of reactive oxygen species. Finally, the disturbances of spermatogenesis and the higher risk of quantitative and qualitative as well as molecular abnormalities of male gametes can appear. Particular attention is paid to the maturity of sperm chromatin, which may play a key role in achieving reproductive success, both in a natural and medically assisted conception. Key words: male age, male fertility, spermatozoa, sperm chromatin

Skróty / Abbreviations

5mC – 5-metylocytozyna (ang. 5-methylcytosine), AB – błękit aniliny (AB, ang. aniline blue), ADAM – obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn (ang. androgen deficiency of the aging men), AO – oranż akrydyny (ang. acridine orange), CMA3 – chromomycyna A3 (ang. chromomycin A3), DHEA – dehydroepiandrostendion (ang. dehydroepiandrosterone), EMAS – europejskie badania nad starzeniem się mężczyzn (ang. European Male Ageing Study), FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle-stimulating hormone), FT – wolna frakcja testosteronu (ang. free testosterone), ICSI – docytoplazmatyczna iniekcja plemnika (ang. intracytoplasmic sperm injection), kpz – tysiąc par zasad (ang. kilo base pairs), LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone), LNV – plemniki z dużymi jądrowymi wakuolami (ang. large nuclear vacuoles), LOH – późny hipogonadyzm (ang. late onset hypogonadyzm), MMAS – badania z Massachusetts nad starzeniem się mężczyzn (ang. Massachusetts Male Aging Study), OAT – oligoastenoteratozoospermia (ang. oligoasthenoteratozoospermia), PADAM – częściowe obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn (ang. partial androgen deficiency of the aging men), RFT – reaktywne form tlenu (ang. reactive oxygen species), SCSA – test służący do oceny uszkodzeń DNA (ang. sperm chromatin structure assay), SHBG – białko wiążące hormony płciowe (ang. sex hormone-binding globulin), TB – błękit toluidyny (ang. toluidine blue), TDS – zespół niedoboru testosteronu (ang. testosterone deficiency syndrome), TGF-α – transformujący czynnik wzrostu α (ang. transforming growth factor α), TGF-β – transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β), TUNEL – znakowanie końców nacięć nici DNA przy użyciu termialnej transferazy deoksynukleotydowej (ang. terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling), TZI – indeks teratozoospermii (ang. teratozoosperia index)

Niektóre czynniki mające wpływ na decyzję o posiadaniu potomstwa

Małżeństwo oraz chęć założenia rodziny (posiadanie potomstwa) są silnie zakorzenione w tradycji i wartościach Polaków. Od 2008 r. notuje się jednak spadek liczby zawieranych związków małżeńskich, co jest znacząco powiązane z liczbą urodzeń. Obecnie ludzie młodzi inwestują w swoją edukację oraz rozwój zawodowy, odsuwając na dalszy plan decyzję o ustatkowaniu się i posiadaniu potomstwa. Chcą uzyskać odpowiedni status ekonomiczny, by bez wyrzeczeń utrzymać rodzinę, co przyczynia się do sukcesywnego wzrostu średniego wieku kobiet i mężczyzn wstępujących w związek małżeński. W 1990 r. mediana wieku mężczyzn wynosiła 24 lata, a w 2013 r. już 28 lat, z kolei w 2016 r. 29,5 lat. Na świecie wartość mediany wynosi 29 lat. Od 1990 r. współczynnik dzietności nie gwarantuje zastępowalności pokoleń (poniżej 2), w 2016 r. wynosił 1,357. Nic nie wskazuje na zmianę tej tendencji w najbliższych latach (Herati i wsp., 2017; Stańczak i wsp., 2016; Główny Urząd Statystyczny. Rocznik demografi czny, 2017). Nie ulega wątpliwości fakt, że późne rodzicielstwo staje się zjawiskiem socjologicznym, a decyzja o posiadaniu potomstwa uwarunkowana jest zmianami struktury zachowań ludzkich w wyniku zmian społecznych i ekonomicznych kraju. W przypadku wieku partnerki (35.–45. r.ż.) obserwuje się wzrastającą częstość pojawienia się aberracji liczbowych zarówno chromosomów płciowych (zespół Turnera, Klinefeltera, zespół Kobiety), jak i somatycznych (zespół Downa, Edwardsa, Pataua) (Luthardt i Keitge, 2001). Z kolei wpływ wieku mężczyzny na jego potencjał płodności nie jest do końca wyjaśniony, nie istnieje bowiem konkretny okres życia, po którym mężczyzna nie będzie w stanie zostać ojcem. Dlatego też zastanawiające jest, w jakim stopniu płodność męska jest nieograniczona, czy do końca swojego życia mężczyzna może dawać początek nowemu istnieniu, jak bardzo wraz z upływającym czasem osłabiają się jego możliwości, a także jakie są konsekwencje późnego ojcostwa. Badacze poszukują wartości dla tzw. advanced paternal age, powyżej której zwiększa się ryzyko niepowodzeń w rozrodzie. Sugeruje się, że wartością graniczną może być ukończony przez mężczyznę 35. lub 40. r.ż. (Belloc i wsp., 2014b; Dubov i wsp., 2016; Harris i wsp., 2017; Jennings i wsp., 2017; Nybo-Andersen i wsp., 2017; Priskorn i wsp., 2014; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015; Sigman, 2017; Stone i wsp., 2013; Urhoj i wsp., 2017a, 2017b; Vierck i Silverman, 2015).

Gospodarka hormonalna

Jednym z czynników odpowiadających za prawidłową funkcję męskiego układu płciowego jest sprawne działanie układu podwzgórze–przysadka–gonada. Wraz z wiekiem mężczyzny dochodzi do zmian biomarkerów hormonalnych. Według Gray i wsp. (1991) co roku średnio o 1,9% wzrasta stężenie hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone), o 1,3% wzrasta poziom hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone), o 0,4% obniża się stężenie całkowitego testosteronu oraz o 1,2% jego wolnej frakcji (FT, ang. free testosterone). Co roku dochodzi również do wzrostu o 1,2% stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone- binding globulin) w surowicy krwi, co według badaczy i klinicystów prowadzi do spadku libido oraz zmniejszenia częstości stosunków seksualnych (Eisenberg i Meldrum, 2017; Gray i wsp., 1991; Gunes i wsp., 2016; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015). Zmiany stężeń hormonów zostały częściowo potwierdzone prospektywnymi badaniami klinicznymi EMAS (ang. European Male Ageing Study) (Wu i wsp., 2010) oraz MMAS (ang. Massachusetts Male Aging Study) (Cabral i wsp., 2014) dotyczącymi starzenia się mężczyzn. Obserwuje się również obniżenie produkcji estrogenów pełniących funkcje regulatorowe (Gunes i wsp., 2016). Po raz pierwszy, w 2006 r., do opisania tych zmian, czyli wtórnego hipogonadyzmu, użyto terminu LOH (ang. late onset hypogonadyzm, późny hipogonadism) (Nieschlag i wsp., 2006), w piśmiennictwie anglojęzycznym używa się również nazw ADAM (ang. androgen defi ciency of the aging men, obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn), PADAM (ang. partial androgen defi ciency of the aging men, częściowe obniżenie stężenia androgenów u starzejących się mężczyzn) oraz TDS (ang. testosterone defi ciency syndrome, zespół niedoboru testosteronu) (Gomuła i Rabijewski, 2010; Kula i wsp., 2015; Morales i Lunenfeld, 2002; Wang i wsp., 2009). Do rozpoznania tej jednostki chorobowej niezbędne jest stwierdzenie co najmniej 3 objawów klinicznych (m.in. uczucia zmęczenia, braku energii, ospałości, obniżenia libido, drażliwości, zwiększenia masy ciała, zmniejszenia masy mięśniowej i kostnej) oraz obniżenia stężenia testosteronu we krwi <12 nmol/L (<3,5 ng/mL) u mężczyzn >40. r.ż. (Jiann, 2017; Kula i Słowikowska-Hilczer, 2012; Kula i wsp., 2015; Wu i wsp., 2010).

Obraz histologiczny męskiej gonady

Jądro jest organem parzystym o specyfi cznej oraz skomplikowanej budowie. Odpowiada za produkcję plemników (spermatogeneza) oraz wydzielanie męskich hormonów płciowych (steroidogeneza). Na poprawną czynność jądra wpływa zarówno prawidłowa organizacja tkanki interstycjalnej, jego unerwienie, unaczynienie, jak i zachowanie nienaruszonej bariery krew– jądro (Bilińska i wsp., 2013; Kopera-Sobota i wsp., 2013; Kotula-Balak i wsp., 2013; Łydka-Zarzycka i wsp., 2013; Mruk i Cheng, 2015; Wenda-Różewicka i Piasecka, 2013; Wenda-Różewicka i Wiszniewska, 2013). Wraz z wiekiem mężczyzny może zmniejszać się liczba komórek Leydiga (Gunes i wsp., 2016; Kühnert i Nieschlag, 2004; Mahmoud i wsp., 2003; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015; Wenda-Różewicka i Wiszniewska, 2013) pełniących funkcję endokrynną oraz neuroendokrynną. Komórki te regulują funkcję jąder poprzez produkcję m.in.: testosteronu, androstendionu, dehydroepiandrostendionu (DHEA, ang. dehydroepiandrosterone), relaksyny, transformującego czynnika wzrostu α (TGF-α, ang. transforming growth factor α) oraz β (TGF-β, ang. transforming growth factor β), endorfi n i oksytocyny (Bilińska i wsp., 2013; Kotula-Balak i wsp., 2013; Martin, 2016; Wenda-Różewicka i Wiszniewska, 2013). Wraz z wiekiem obniża się także liczba komórek Sertoliego (Gunes i wsp., 2016; Kühnert i Nieschlag, 2004; Mahmoud i wsp., 2003; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015), które m.in. poprzez wytwarzanie specyfi cznych (unikatowych), kompleksowych połączeń międzykomórkowych ¹, biorą udział w tworzeniu bariery krew– jądro, odżywiają i podtrzymują komórki spermatogenezy, fagocytują ciałka resztkowe, produkują płyn kanalikowy, czynniki pobudzające i hamujące spermatogenezę, niewielkie ilości estrogenów, czynniki wzrostu i różnicowania oraz defensyny (Bilińska i wsp., 2013; Hejmej i wsp., 2013; Iliadou i wsp., 2015; Kopera-Sobota i wsp., 2013; Łydka-Zarzycka i wsp., 2013; Stanton, 2016; Wenda- Różewicka i Wiszniewska, 2013). Zmniejsza się również liczba komórek germinalnych. Może dochodzić do pogrubienia blaszki właściwej (łac. lamina propria) kanalików nasiennych, osłabia się unaczynienie jąder, komórki stają się słabiej odżywione, ponieważ substancje transportowane wraz z krwią trudniej przez nią przenikają. Dlatego też może pojawiać się regresja nabłonka plemnikotwórczego (Mahmoud i wsp., 2003; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015; Wenda-Różewicka i Wiszniewska, 2013). W konsekwencji obok zaburzeń endokrynnych mogą powstawać lokalne zaburzenia interakcji międzykomórkowych i struktur pozakomórkowych (parakrynne), które w warunkach prawidłowych niezbędne są do funkcjonowania nabłonka plemnikotwórczego. Niewątpliwie opisywane zaburzenia prowadzą do nieprawidłowości spermatogenezy i w konsekwencji do obniżenia standardowych i molekularnych parametrów seminologicznych. Patomechanizm wywołujący zaburzenia spermatogenezy pojawiające się wraz z wiekiem może być związany ze stresem oksydacyjnym i zaburzeniem równowagi proi antyoksydacyjnej, co doprowadza do wzrostu reaktywnych form tlenu (RFT, ang. reactive oxygen species), które uszkadzają nabłonek plemnikotwórczy (Johnson i wsp., 2015) (rycina 1).



Standardowe parametry seminologiczne

Rutynowa analiza seminologiczna to pierwsze badanie oceniające potencjał płodności mężczyzny (WHO, 2010). Wraz z upływającym czasem może dochodzić do obniżenia podstawowych parametrów nasienia, jednakże wyniki prac autorów nie są jednoznaczne. Większość z nich wykazuje, iż z wiekiem mężczyzny zmniejsza się objętość ejakulatu, odsetek plemników wykazujących ruch postępowy czy też prawidłową budowę morfologiczną (Dain i wsp., 2011; Eisenberg i Meldrum, 2017; Gunes i wsp., 2016; Huang i wsp., 2017; Kokkinaki i wsp., 2010; Kovac i wsp., 2013; Li i wsp., 2016; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015; Stone i wsp., 2013). Obniżać może się również żywotność plemników oraz ich całkowita liczba w ejakulacie, przy czym nie obserwuje się znaczącego obniżenia koncentracji plemników, co może być maskowane poprzez spadek objętości ejakulatu (Belloc i wsp., 2014b; Conti i Eisengerg, 2016; Dain i wsp., 2011; Eisenberg i Meldrum, 2017; Johnson i wsp., 2015; Molina i wsp., 2010; Plastira i wsp., 2007; Zitzmann, 2013).

Objętość ejakulatu

Objętość ejakulatu jest parametrem, którego spadek wraz z wiekiem obserwowany jest najczęściej, szczególnie po 50. r.ż. mężczyzny (Jenkins i wsp., 2014; Kidd i wsp., 2001; Molina i wsp., 2010; Ng i wsp., 2004; Park i wsp. 2014; Stone i wsp. 2013; Whitcomb i wsp., 2011). Stone i wsp. (2013) wykazali, że objętość ejakulatu była mniejsza u mężczyzn po 45. r.ż. Z kolei Ng i wsp. (2004) stwierdzili spadek objętości ejakulatu u mężczyzn między 52. a 79. r.ż. w porównaniu z mężczyznami między 17. a 51. r.ż. Badając wpływ wieku mężczyzn na rezultaty procedur wspomaganego rozrodu, Whitcomb i wsp. (2011) ujawnili spadek objętości ejakulatu wraz z wiekiem (<30. r.ż., 30.–34. r.ż., 35.–39. r.ż., 40.–44. r.ż., 45.–49. r.ż., 50.–54. r.ż., ≥55. r.ż.). Badania przeprowadzone przez Molina i wsp. (2010) na grupie 9168 badanych w Kordobie pokazały, że objętość ejakulatu obniżała się istotnie u mężczyzn >50. r.ż. Podobnie Jenkins i wsp. (2014) wykazali istotny spadek objętości ejakulatu między porównywanymi grupami mężczyzn (mediana dla wieku: 37,7 vs. 50,3 r.ż.). W metaanalizie Kidd i wsp. (2001) również stwierdzili istotne obniżenie objętości ejakulatu u mężczyzn ≥50. r.ż. vs. <30. r.ż. Park i wsp. (2014), sprawdzając, czy wraz z wiekiem mężczyzny zwiększa się liczba wakuoli w główkach plemników, ustalili, iż u mężczyzn między 41. a 45. r.ż. istotnie zmniejszała się objętość ejakulatu, w porównaniu do mężczyzn z grup 26.–30. r.ż., 31.–35. r.ż., 36.–40. r.ż. oraz 46.–50. r.ż. Natomiast inni autorzy (Alshahrani i wsp., 2014; Brahem i wsp., 2011; García-Ferreyra i wsp., 2015; Nijs i wsp., 2011; Rybar i wsp., 2011; Schmid i wsp., 2013; Sloter i wsp., 2006) nie wykazali spadku objętości ejakulatu w zależności od wieku badanego. Trudno ustalić patomechanizm odpowiedzialny za zmniejszenie objętości ejakulatu wraz z wiekiem mężczyzny. Belloc i wsp. (2014b) oraz Zitzmann (2013) w opublikowanych pracach poglądowych wskazują, że do tej zmiany dochodzi ze względu na: 1) niewydolność naczyniową związaną z wiekiem, 2) choroby współistniejące (np. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), 3) przewlekłe zakażenia (np. zapalenia gruczołu krokowego), 4) otyłość, 5) niewydolność hormonalną i 6) dysfunkcję dodatkowych gruczołów płciowych.

Koncentracja plemników i ich całkowita liczba w ejakulacie

Cardona Maya i wsp. (2009) zaobserwowali istotną różnicę w koncentracji plemników tylko między mężczyznami ≤30. r.ż. vs. ≥40. r.ż. Z kolei różnicę w całkowitej liczbie plemników w ejakulacie ci sami autorzy wykazali w przypadku wszystkich porównywanych grup (≤30. r.ż. vs. 31.–40. r.ż.; ≤30. r.ż. vs. ≥40. r.ż.; 31.–40. r.ż. vs. ≥40. r.ż.). Podobnie Ng i wsp. (2004) wykazali spadek całkowitej liczby plemników w ejakulacie wraz z wiekiem (17.–51. vs. 52.–79. r.ż.). Obniżenie koncentracji męskich komórek rozrodczych zaobserwowali również Stone i wsp. (2013), w ich badaniach parametr ten zmniejszał się istotnie po 40. r.ż. mężczyzny. Badacze wyznaczyli 34. r.ż. mężczyzny jako wiek krytyczny dla tego parametru. Z kolei Molina i wsp. (2010), Park i wsp. (2014), Ng i wsp. (2004) nie zaobserwowali różnic w koncentracji plemników między mężczyznami z porównywanych grup.

Morfologia plemników

Badania przeprowadzone przez Molina i wsp. (2010) wskazują, że odsetek plemników morfologicznie prawidłowych obniżał się istotnie u mężczyzn >50. r.ż., porównywalne wyniki uzyskali García-Ferreyra i wsp. (2015). Istotny spadek komórek o prawidłowej morfologii oraz podwyższenie indeksu teratozoospermii (TZI, ang. teratozoosperia index)² między badanymi grupami wiekowymi mężczyzn (19.–51. vs. 52.–79. r.ż.) wykazali również Ng i wsp. (2004). Stone i wsp. (2013) stwierdzili, że prawidłowa morfologia plemników obniżała się istotnie po 40. r.ż. mężczyzny. Natomiast Park i wsp. (2014) u mężczyzn nie wykazali istotnych różnic w przypadku tego parametru.

Ruchliwość plemników

Spadek ruchliwości plemników po 35. r.ż. wykazali Molina i wsp. (2010), a po 43. r.ż. Stone i wsp. (2013). Podobnie Cocuzza i wsp. (2008) oraz Cardona Maya i wsp. (2009) ujawnili spadek ruchliwości plemników w grupie mężczyzn ≥40. r.ż. w porównaniu z badanymi <40. r.ż. lub ≤30. r.ż. Również Schmid i wsp. (2013), Whitcomb i wsp. (2011) oraz Sloter i wsp. (2006) zaobserwowali obniżenie ruchliwości u mężczyzn wraz z wiekiem. Z kolei inni nie wykazali istotnych różnic w przypadku tego parametru (Park i wsp., 2014; García-Ferreyra i wsp., 2015; Ng i wsp., 2004).

Żywotność plemników

Park i wsp. (2014) stwierdzili, iż u mężczyzn między 41. a 45. r.ż. istotnie zmniejszał się odsetek plemników żywych, w porównaniu z pozostałymi grupami badanych (26.–30. r.ż., 31.–35. r.ż., 36.–40. r.ż. oraz 46.–50. r.ż.). Molina i wsp. (2010) wykazali, że żywotność plemników zmniejszała się istotnie już po ukończonym 35. r.ż. Na spadek odsetka plemników żywych wraz z wiekiem wskazują także badania Stone i wsp. (2013) oraz Ng i wsp. (2004). Natomiast García-Ferreyra i wsp. (2015) oraz Whitcomb i wsp. (2011) nie wykazali istotnych różnic między porównywanymi grupami mężczyzn w przypadku odsetka plemników żywych.

Zmiany w plazmie nasienia

Wraz z wiekiem dochodzi również do zmian stężenia pierwiastków śladowych w plemniku i plazmie nasiennej. Możemy zaobserwować wzrost stężenia miedzi, wapnia i cynku w męskich komórkach rozrodczych oraz siarki w plazmie nasienia. Obniża się również w plazmie nasienia stężenie fruktozy i aktywność α-glukozydazy, ze względu na dysfunkcje pęcherzyków nasiennych, prostaty oraz najądrza (Molina i wsp., 2010; Schmid i wsp., 2013).

Molekularne zmiany chromatyny plemnika

Analiza dojrzałości chromatyny plemników jest ważnym elementem oceny męskiej płodności i nie ulega wątpliwości, iż powinna być kolejnym krokiem po standardowym badaniu seminologicznym. Pozwala na weryfi - kację jakości materiału genetycznego plemników oraz ich przydatności do technik wspomaganego rozrodu. Chromatyna plemnika wykazuje unikatową budowę. Zawiera 2–15% histonów jądrowych oraz specyfi czne dla niej protaminy (protamina 1 i protamina 2), bogate w cysteinę i argininę. Pozwala to na wytworzenie stabilnego kompleksu z DNA, a dalej utworzenie struktury toroidu (ang. protamine toroid) (Oliva, 2006; Oliva i wsp., 2009; Ward, 2017). Budowa toroidu jest wysoce odmienna od struktury nukleosomowej materiału genetycznego dzięki obecności protamin, które są bardziej zasadowe niż białka histonowe charakterystyczne przede wszystkim dla komórek somatycznych. Toroid zbudowany jest ze ściśle upakowanych pętli (domeny 50 kpz – tysiąc par zasad, ang. kilo base pairs), stabilizowanych jonami cynku. Poszczególne toroidy powiązane są ze sobą za pomocą łącznikowych pętli DNA (ang. toroid linker) wykazujących budowę nukleosomową, które związane są z włóknami macierzy jądrowej (ang. matrix attachment region). Ścisłe przyleganie do siebie bocznymi powierzchniami toroidów prowadzi do utworzenia prawidłowej struktury materiału genetycznego gamety męskiej (Carrell i wsp., 2007; Francis i wsp., 2014; Kazienko i wsp., 2012; Lewis i wsp., 2004; Martin-Coello i wsp., 2011; Oliva, 2006; Oliva i Castillo, 2011; Piasecka i wsp., 2013; Rathke i wsp., 2014; Venkatesh i wsp., 2011; Ward, 2010, 2011, 2017). W trakcie przebudowy chromatyny plemników może dochodzić do wielu nieprawidłowości, szczególnie u starszych mężczyzn. Zaburzenia te mogą pojawiać się na różnych etapach i w konsekwencji prowadzić do nieprawidłowej kondensacji chromatyny plemników. Przyczyna może być związana z: 1) nadmiarem resztkowych histonów jądrowych, gdy proces ich zastępowania przez białka przejściowe jest upośledzony, 2) zaburzonym procesem protaminacji, gdy białka przejściowe nie są w prawidłowy sposób zastępowane protaminami, co może zmieniać stosunek protaminy 1 do protaminy 2 i destabilizować strukturę chromatyny gamet męskich, 3) obecnością przetrwałych nacięć DNA, które w warunkach fi zjologicznych pojawiają się podczas przebudowy chromatyny (Belloc i wsp., 2014b; Bungum i wsp., 2011; Das i wsp., 2013; Jenkins i wsp., 2014; Leach i wsp., 2015; Ramasamy i wsp., 2015; Sharma i wsp., 2015). Dlatego też tak ważne jest wykorzystanie różnych technik badawczych weryfi kujących nieprawidłowości chromatyny na różnych etapach jej przebudowy (Agarwal i wsp., 2016, 2017; van der Horst i du Plessis, 2017; Ward, 2017). Pozwoli to ocenić, który z tych etapów jest szczególnie podatny na działanie czasu. Należy podkreślić, że fragmentacja DNA plemników, która zdecydowanie zwiększa się wraz z wiekiem (Alshahrani i wsp., 2014; Belloc i wsp., 2014a; Das i wsp., 2013; García-Ferreyra i wsp., 2015; Johnson i wsp., 2015; Katib i wsp., 2014; Plastira i wsp., 2007; Pourmasumi i wsp., 2017; Sartorius i Nieschlag, 2010; Schmid i wsp., 2013; Sharma i wsp., 2004, 2015; Vagnini i wsp., 2007), związana jest również ze stresem oksydacyjnym i generowaniem nadmiaru RFT, których źródłem obok niedojrzałych form plemników powstałych w skutek zaburzeń spermatogenezy i nieudanej apoptozy wysoce zróżnicowanych komórek germinalnych (Agarwal i wsp., 2016; Aitken 2013, 2017; Aitken i De Iuliis, 2007; Sakkas i Alvarez, 2010) są stany zapalne oraz infekcje, szczególnie w obrębie układu moczowo-płciowego (Avellino i wsp., 2017; Belloc i wsp., 2014a; Bisht i Dada, 2017; Dorostghoal i wsp., 2017; Gunes i wsp., 2016; Katib i wsp., 2014; Sabeti i wsp., 2016). Zmianom tym towarzyszy zmniejszenie rezerwy anty oksydacyjnej (Frączek i Kurpisz, 2005; Walczak-Jędrzejowska, 2015). Wykazano pozytywną korelację wieku mężczyzny z poziomem reaktywnych form tlenu w nasieniu (r = 0,2) (Cocuzza i wsp., 2008). Alshahrani i wsp. (2014) prowadzili badania dotyczące wpływu wieku mężczyzny na standardowe parametry seminologiczne, obecność reaktywnych form tlenu oraz fragmentację DNA (metodą TUNEL, ang. terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling). Wykazali, że plemniki mężczyzn >40. r.ż. miały wyższą fragmentację materiału genetycznego (średnia: 24,4 ±18,5%) w porównaniu mężczyznami ≤30. r.ż., 31.–40. r.ż. i <40. r.ż. (średnia odpowiednio: 16,7 ±11,2%; 19,1 ±14,6%; 18,7 ±14,1%)³. Podobnie Vagnini i wsp. (2007) istotne różnice w odsetku plemników z pofragmento wanym materiałem genetycznym zaobserwowali między badanymi ≤35. r.ż. vs. 36.–39. r.ż. oraz ≤35. r.ż. vs. ≥40. r.ż. Z kolei Plastira i wsp. (2007) porównali materiał genetyczny plemników pozyskany od mężczyzn z oligoastenoteratozoospermią (OAT, ang. oligoasthenoteratozoospermia) oraz mężczyzn z normozoospermią w dwóch grupach wiekowych: 24.–34. r.ż. i 35.–45. r.ż. Badacze wykazali istotnie wyższy odsetek komórek TUNELpozytywnych, a także CMA3-pozytywnych z obniżoną protaminacją, barwionych fl uorochromem chromomycyną A3 (CMA3, ang. chromomycin A3), w grupie mężczyzn starszych z OAT w porównaniu z młodszymi (odpowiednio średnia: 33,7 ±6,7% vs. 26,3 ±5,3%; 35,4 ±8,2% vs. 27,5 ±7,9%) oraz istotne korelacje wieku z odsetkiem plemników z uszkodzoną chromatyną. Natomiast ci sami autorzy nie wykazali tych różnic ani korelacji u mężczyzn z normozoospermią. Również Winkle i wsp. (2009) istotne różnice w integralności materiału genetycznego w zależności od wieku badanych zanotowali tylko w przypadku mężczyzn z nieprawidłowymi parametrami seminologicznymi. Odsetek plemników z uszkodzonym DNA był wyższy w grupie mężczyzn ≥40. r.ż. w porównaniu z badanymi mającymi 36.–39. r.ż. (średnia: 25,00 ±21,04 vs. 18,58 ±15,00%). Z kolei inni badacze wykorzystując test z oranżem akrydyny (AO, ang. acridine orange), weryfi kujący komórki z pojedynczą i podwójną nicią DNA, stwierdzili także związek między uszkodzeniem DNA plemników a wiekiem mężczyzn (Das i wsp., 2013; Moskovtsev i wsp., 2006; Schmid i wsp., 2013). Das i wsp. (2013) wykazali istotnie wyższy odsetek komórek z nieprawidłowym materiałem genetycznym u mężczyzn ≥40. r.ż. w porównaniu z mężczyznami <40. r.ż. zarówno w grupie z normozoospermią (średnia: 17,0 ±13,0 vs. 12,0 ±8,0%), jak i nieprawidłowymi parametrami nasienia (średnia: 20,0 ±18,0 vs. 12,0 ±10,0%). Moskovtsev i wsp. (2006) wykazali istotne różnice w odsetku plemników z pojedynczą nicią DNA między mężczyznami z grup <30. r.ż., 30.–34. r.ż., 35.–39. r.ż. i 40.–44. r.ż. (średnia odpowiednio: 15,2 ±8,4%; 19,4 ±12,1%; 20,1 ±10,9%; 26,4 ±16,0%) a mężczyznami ≥45. r.ż. (średnia: 32,0 ±17,1%). Schmid i wsp. (2013) porównując mężczyzn między 22.–28. r.ż. z mężczyznami między 65.–80. r.ż., znaleźli istotne różnice w odsetku plemników z pofragmentowanym materiałem genetycznym (mediana: 2,4 vs. 4,1%), wykorzystując test SCSA (ang. sperm chromatin structure assay). Wpływ wieku na fragmentację DNA plemników ujawnili również García-Ferreyra i wsp. (2015), wykorzystując test dyspersji chromatyny plemników. Autorzy stwierdzili istotnie wyższy odsetek plemników z pofragmentowanym DNA u mężczyzn ≥50. r.ż. (średnia: 37,1 ±17,61%) w porównaniu z mężczyznami ≤39. r.ż. oraz 40.–49. r.ż. (średnia odpowiednio: 17,4 ±10,79%; 21,3 ±13,48%). Nie zawsze jednak związek między integralnością chromatyny a wiekiem badanego jest stwierdzany. Brahem i wsp. (2011) badając płodnych i niepłodnych mężczyzn, nie znaleźli asocjacji między fragmentacją DNA a wiekiem w porównywanych grupach wiekowych mężczyzn (20.–29. r.ż., 30.–39. r.ż., 40.–49. r.ż., 50.–70. r.ż.). Kim i wsp. (2013) wykorzystując test z błękitem aniliny (AB, ang. aniline blue), ujawniający plemniki z nadmiarem resztkowych histonów oraz test z błękitem toluidyny (TB, ang. toluidine blue), weryfi kujący zaburzenia struktury chromatyny plemników, nie wykazali istotnych różnic pomiędzy porównywanymi grupami wiekowymi (≤34., 35.–39., ≥40.). Podobne wyniki uzyskali Rybar i wsp. (2011), którzy oprócz testów z AB i TB wykorzystali CMA3. Badanych podzielili na 3 grupy: 20.–30. r.ż., 31.–40. r.ż., 41.–61. r.ż., lecz między żadną z nich nie stwierdzili istotnych różnic. Natomiast Virant- Klun i wsp. (2002) ocenili wpływ odsetka plemników z pojedynczą nicią DNA na jakość zarodka po zastosowaniu docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI, ang. intracytoplasmic sperm injection). Badacze dzieląc mężczyzn na grupy, ze względu na odsetek plemników z nieprawidłowym materiałem genetycznym (0–55%, 56–100%), nie wykazali istotnych różnic w przypadku ich wieku. Analogiczne rezultaty badań dotyczące obecności w nasieniu plemników z pojedynczą nicią DNA przedstawili Nijs i wsp. (2011). Autorzy badając mężczyzn ≤34. r.ż., 35.–40. r.ż. i >40. r.ż. nie stwierdzili znaczących różnic między porównywanymi grupami. Z kolei Kazerooni i wsp. (2009) wykorzystując test z AO, nie stwierdzili istotnych korelacji między wiekiem mężczyzn a wynikami zastosowanego testu. Z wiekiem dochodzi również do intensyfi kacji procesów metylacji materiału genetycznego plemników. Wykazano pozytywną korelację (r = 0,475) wieku ze stężeniem 5-metylocytozyny (5mC, ang. 5-methylcytosine) w męskich komórkach rozrodczych (Jenkins i wsp., 2013, 2014). Wraz z wiekiem mężczyzny wzrasta również liczba plemników z dużymi jądrowymi wakuolami (LNV, ang. large nuclear vacuoles) (de Almeida Ferreira Braga i wsp., 2011; Perdrix i Rives, 2013). Dowiedziono, iż u mężczyzn w grupach wiekowych 36.–40. r.ż. i >40. r.ż. zwiększa się odsetek komórek z LNV w porównaniu do mężczyzn <35. r.ż. (Silva i wsp., 2012). Nie ulega wątpliwości fakt, że zdolność plemników do zapłodnienia wyraźnie zmniejsza się wraz z wiekiem mężczyzny, zarówno w warunkach naturalnej prokreacji, jak i wspomaganej medycznie. Zaburzenia te mogą prowadzić do problemów z uzyskaniem ciąży, jej donoszeniem, a także rozwojem zarodka (Johnson i wsp., 2015; Ramasamy i wsp., 2015; Zitzmann, 2013).

Piśmiennictwo

Agarwal A., Chak-Lam C., Majzoub A., Esteves S.: Th e society for translational medicine: clinical practice guidelines for sperm DNA fragmentation testing in male infertility. Transl Androl Urol. 2017, 6, 720–733. doi: 10.21037/ tau.2017.08.06. PMID: 29082206.
Agarwal A., Majzoub A., Esteves S.C., Ko E., Ramasamy R., Zini A.: Clinical utility of sperm DNA fragmentation testing: practice recommendations based on clinical scenarios. Transl Androl Urol. 2016, 5, 935–950. doi: 10.21037/ tau.2016.10.03. PMID: 28078226.
Aitken R.J.: DNA damage in human spermatozoa; important contributor to mutagenesis in the off spring. Transl Androl Urol. 2017, S761–S764. doi: 10.21037/tau.2017.09.13. PMID: 29082208.
Aitken R.J.: Human spermatozoa: revelations on the road to conception. F1000Prime Rep. 2013, 1, 5–39. doi: 10.12703/P5-39. PMID: 24167720.
Aitken R.J., De Iuliis G.N.: Origins and consequences of DNA damage in male germ cells. Reprod Biomed Online. 2007, 14, 727–33. PMID: 17579989.
Alshahrani S., Agarwal A., Assidi M., Abuzenadah A.M., Durairajanayagam D., Ayaz A. i wsp.: Infertile men older than 40 years are at higher risk of sperm DNA damage. Reprod Biol Endocrinol. 2014, 20, 12, 103. doi: 10.1186/1477- 7827-12-103. PMID: 25410314.
Avellino G., Th eva D., Oates R.D.: Common urologic diseases in older men and their treatment: how they impact fertility. Fertil Steril. 2017, 107, 305–311. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.008. PMID: 28073432.
Belloc S., Benkhalifa M., Cohen-Bacrie M., Dalleac A., Amar E., Zini A.: Sperm deoxyribonucleic acid damage in normozoospermic men is related to age and sperm progressive motility. Fertil Steril. 2014a, 101, 1588–1593. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.006. PMID: 24690240.
Belloc S., Hazout A., Zini A., Merviel P., Cabry R., Chahine H., Copin H. i wsp.: How to overcome male infertility after 40: Infl uence of paternal age on fertility. Maturitas. 2014b, 78, 22–29. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.02.011. PMID: 24680129.
Bilińska B., Hejmej A., Kopera-Sobota I., Kotula-Balak M., Łydka-Zarzycka M., Chojnacka K.: Regulacja spermatogenezy. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 247–264.
Bisht S., Dada R.: Oxidative stress: Major executioner in disease pathology, role in sperm DNA damage and preventive strategies. Front Biosci (Schol Ed). 2017, 1, 420–447. PMID: 28410127.
Brahem S., Mehdi M., Elghezal H., Saad A.: Th e eff ects of male aging on semen quality, sperm DNA fragmentation and chromosomal abnormalities in an infertile population. J Assist Reprod Genet. 2011, 28, 425–432. doi: 10.1007/s10815-011-9537-5. PMID: 21287403.
Bungum M., Bungum L., Giwercman A.: Sperm chromatin structure assay (SCSA): a tool in diagnosis and treatment of infertility. Asian J Androl. 2011, 13, 69–75. doi: 10.1038/aja.2010.73. PMID: 21057512.
Cabral R.D., Busin L., Rosito T.E., Koff W.J.: Performance of Massachusetts Male Aging Study (MMAS) and androgen defi ciency in the aging male (ADAM) questionnaires in the prediction of free testosterone in patients aged 40 years or older treated in outpatient regimen. Aging Male. 2014, 17, 147–154. doi: 10.3109/13685538.2014.908460. PMID: 24739016.
Cardona Maya W., Berdugo J., Cadavid Jaramillo A.: Th e eff ects of male age on semen parameters: analysis of 1364 men attending an andrology center. Aging Male. 2009, 12, 100–103. doi: 10.3109/13685530903322841. PMID: 19883297.
Carrell D.T., Emery B.R., Hammoud S.: Altered protamine expression and diminished spermatogenesis: what is the link? Hum Reprod Update. 2007, 13, 313–327. doi: 10.1093/humupd/dml057. PMID: 17208950.
Cocuzza M., Athayde K.S., Agarwal A., Sharma R., Pagani R., Lucon A.M. i wsp.: Age-related increase of reactive oxygen species in neat semen in healthy fertile men. Urology. 2008, 71, 490–494. doi: 10.1016/j.urology.2007.11.041. PMID: 18342194.
Conti S.L., Eisenberg M.L.: Paternal aging and increased risk of congenital disease, psychiatric disorders, and cancer. Asian J Androl. 2016, 18 (3), 420–424. doi: 10.4103/1008-682X.175097 PMID: 26975491.
Dain L., Auslander R., Dirnfeld M.: Th e eff ect of paternal age on assisted reproduction outcome. Fertil Steril. 2011, 95 (1), 1–8. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2010.08.029. PMID: 20932518.
Das M., Al.-Hathal N., San-Gabriel M., Phillips S., Kadoch I., Bissonnette F. i wsp.: High prevalence of isolated sperm DNA damage in infertile men with advanced paternal age. J Assist Reprod Genet. 2013, 30, 843–848. doi: 10.1007/s10815-013-0015-0. PMID: 23722935.
de Almeida Ferreira Braga D.P., Setti A.S., Figueira R.C., Nichi M., Martinhago C.D., Iaconelli A. Jr. i wsp.: Sperm organelle morphologic abnormalities: contributing factors and eff ects on intracytoplasmic sperm injection cycles outcomes. Urology. 2011, 78, 786–791. doi: 10.1016/j.urology.2011.06.018. PMID: 21820702.
Dorostghoal M., Kazeminejad S.R., Shahbazian N., Pourmehdi M., Jabbari A.: Oxidative stress status and sperm DNA fragmentation in fertile and infertile men. Andrologia. 2017. doi: 10.1111/and.12762. PMID: 28124476.
Dubov T., Toledano-Alhadef H., Bokstein F., Constantini S., Ben-Shachar S.: Th e eff ect of parental age on the presence of de novo mutations – Lessons from neurofi bromatosis type I. Mol Genet Genomic Med. 2016, 4, 480–486. doi: 10.1002/mgg3.222. PMID: 27468422.
Eisenberg M.L., Meldrum D.: Eff ects of age on fertility and sexual function. Fertil Steril. 2017, 107 (2), 301–304. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.018. PMID: 28160919.
Evenson D.P.: Evaluation of sperm chromatin structure and DNA strand breaks is an important part of clinical male fertility assessment. Transl Androl Urol. 2017, 6, 495–500. doi: 10.21037/tau.2017.07.20. PMID: 29082168.
Francis S., Yelumalai S., Jones C., Coward K.: Aberrant protamine content in sperm and consequential implications for infertility treatment. Hum Fertil. (Camb.). 2014, 17, 80–89. PMID: 24869677. doi: 10.3109/14647273.2014.915347.
Frączek M., Kurpisz M.: System redoks w nasieniu męskim i peroksydacyjne uszkodzenia plemników. Postepy Hig Med Dosw. [online]. 2005, 59, 523–534. García-Ferreyra J., Luna D., Villegas L., Romero R., Zavala P., Hilario R. i wsp.: High Aneuploidy Rates Observed in Embryos Derived from Donated Oocytes are Related to Male Aging and High Percentages of Sperm DNA Fragmentation. Clin Med Insights Reprod Health. 2015, 11, 9, 21–27. doi: 10.4137/CMRH.S32769. PMID: 26604851.
Główny Urząd Statystyczny. Rocznik Demografi czny. Red. D. Rozkrut. Wyd. Zakład Wydawnictw Statystycznych, Warszawa 2017. Gomuła A., Rabijewski M.: Zespół niedoboru testosteronu – rozpoznawanie i leczenie na podstawie norm stężenia testosteronu należnych dla wieku. Seksuol Pol. 2010, 8, 1–16. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope C.: Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 1991, 73, 1016–1025. doi: 10.1210/jcem-73-5-1016. PMID: 1719016.
Gunes S., Hekim G.N., Arslan M.A., Asci R.: Eff ects of aging on the male reproductive system. J Assist Reprod Genet. 2016, 33, 441–454. doi: 10.1007/ s10815-016-0663-y. PMID: 26867640.
Harris B.S., Bishop K.C., Kemeny H.R., Walker J.S., Rhee E., Kuller J.A.: Risk Factors for Birth Defects. Obstet Gynecol Surv., 2017, 72 (2), 123–135. doi: 10.1097/OGX.0000000000000405. PMID: 28218773.
Hejmej A., Kotula-Balak M., Górowska E., Bilińska B.: Regulacja steroidogenezy. W: Badania nad rolą estrogenów w gonadzie męskiej. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 282–300. Herati A.S., Zhelyazkova B.H., Butler P.R., Lamb D.J.: Age-related alterations in the genetics and genomics of the male germ line. Fertil Steril. 2017, 107, 319–323. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.021. PMID: 28160920.
Huang C., Li B., Xu K., Liu D., Hu J., Yang Y. i wsp.: Decline in semen quality among 30,636 young Chinese men from 2001 to 2015. Fertil Steril. 2017, 107, 83–88. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.035. PMID: 27793371.
Iliadou P.K., Tsametis C., Kaprara A., Papadimas I., Goulis D.G.: Th e Sertoli cell: Novel clinical potentiality. Hormones (Athens). 2015, 14, 504–514. doi: 10.14310/horm.2002.1648. PMID: 26859601.
Jenkins T.G., Aston K.I., Cairns B.R., Carrell D.T.: Paternal aging and associated intraindividual alterations of global sperm 5-methylcytosine and 5-hydroxy methylcytosine levels. Fertil Steril. 2013, 100, 945–51. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.039. PMID: 23809503.
Jenkins T.G., Aston K.I., Pfl ueger C., Cairns B.R., Carrell D.T.: Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in off spring disease susceptibility. PLoS Genet. 2014, 10, 10. doi: 10.1371/journal. pgen.1004458. PMID: 25010591.
Jennings M.O., Owen R.C., Keefe D., Kim E.D.: Management and counseling of the male with advanced paternal age. Fertil Steril. 2017, 107, 324–328. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.018. PMID: 28069174.
Jiann B.P.: Challenges in the diagnosis and treatment of testosterone defi - ciency in men. Transl Androl Urol. 2017, 6 (3):AB017. doi: 10.21037/tau.2017. s017.
Johnson S.L., Dunleavy J., Gemmell N.J., Nakagawa S.: Consistent age-dependent declines in human semen quality: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2015, 19, 22–33. doi: 10.1016/j.arr.2014.10.007. PMID: 25462195.
Katib A.A., Al-Hawsawi K., Motair W., Bawa A.M.: Secondary infertility and the aging male, overview. Cent European J Urol. 2014, 67, 184–188. doi: 10.5173/ceju.2014.02.art13. PMID: 25140235.
Kazerooni T., Asadi N., Jadid L., Kazerooni M., Ghanadi A., Ghaff arpasand F. i wsp.: Evaluation of sperm’s chromatin quality with acridine orange test, chromomycin A3 and aniline blue staining in couples with unexplained recurrent abortion. J Assist Reprod Genet. 2009, 26, 591–596. doi: 10.1007/ s10815-009-9361-3. PMID: 19894107.
Kazienko A., Piasecka M., Rymaszewska A., Gaczarzewicz D., Kurzawa R., Fraczek M. i wsp.: Molekularne markery niepłodności męskiej: zmiany polimorfi czne genów białek chromatyny plemnika – część I. Post Biol Komórki. 2012, 39, 345–370.
Kidd S.A., Eskenazi B., Wyrobek A.J.: Eff ects of male age on semen quality and fertility: a review of the literature. Fertil Steril. 2001, 75, 237–248. PMID: 11172821.
Kim H.S., Kang M.J., Kim S.A., Oh S.K., Kim H., Ku S.Y. i wsp.: Th e utility of sperm DNA damage assay using toluidine blue and aniline blue staining in routine semen analysis. Clin Exp Reprod Med, 2013, 40, 23–28. doi: 10.5653/cerm.2013.40.1.23. PMID: 23614112.
Kokkinaki M., Lee T.L., He Z., Jiang J., Golestaneh N., Hofmann M.C. i wsp.: Age aff ects gene expression in mouse spermatogonial stem/progenitor cells. Reproduction. 2010, 139, 1011–1020. doi: 10.1530/REP-09-0566. PMID: 20371641.
Kopera-Sobota I., Łydka-Zarzycka M., Chojnacka K., Sadowska M.J., Bilińska B.: Połączenia między komórkami nabłonka plemnikotwórczego. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 214–222. Kotula-Balak M., Chojnacka K., Górowska E., Bilińska B.: Regulacja steroidogenezy. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 265–281.
Kovac J.R., Addai J., Smith R.P., Coward R.M., Lamb D.J., Lipshultz L.I.: Th e eff ects of advanced paternal age on fertility. Asian J Androl. 2013, 15, 723– 728. doi: 10.1038/aja.2013.92. PMID: 23912310.
Kühnert B., Nieschlag E.: Reproductive functions of the ageing male. Hum Reprod. 2004, 10, 327–339. doi: 10.1093/humupd/dmh030. PMID: 15192059.
Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Hipogonadyzm późny u mężczyzn. Endokrynol. Pol, 2012, 63, 15–19. Kula K., Walczak-Jędrzejowska R., Kula P., Marchlewska K., Oszukowska E., Słowikowska-Hilczer J.: Postępy badań nad hipogonadyzmem u starszych mężczyzn. Postępy Androl Online. 2015, 2 (2), 5–11. [przeglądany: 12.11.2017 r.]. Dostępny w: http://www.postepyandrologii.pl
Leach M., Aitken R.J., Sacks G.: Sperm DNA fragmentation abnormalities in men from couples with a history of recurrent miscarriage. Aust N Z J Obstet Gynaecol., 2015, 55 (4), 379–383. doi: 10.1111/ajo.12373. PMID: 26201831. Lewis J.D., Saperas N., Song Y., Zamora M.J., Chiva M., Ausió J.: Histone H1 and the origin of protamines. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, 101, 4148– 4152. doi: 10.1073/pnas.0308721101. PMID: 15024099.
Li C.J., Tzeng C.R., Chen R.Y., Han B.C., Yeh C.Y., Chien L.C.: Decline in semen quality in men in northern Taiwan between 2001 and 2010. Chin J Physiol. 2016, 31, 59, 355–365. doi: 10.4077/CJP.2016.BAF441. PMID: 27817197.
Luthardt F., Keitge E.: Chromosomal Syndromes and Genetic Disease. doi: 10.1038/npg.els.0001446
Łydka-Zarzycka M., Kopera-Sobota I., Chojnacka K., Sadowska M.J., Bilińska B.: Bariera krew-jądro. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 208–213.
Mahmoud A.M., Goemaere S., El-Garem Y., Van Pottelbergh I., Comhaire F.H., Kaufman J.M.: Testicular volume in relation to hormonal indices of gonadal function in community-dwelling elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88, 179–184. doi: 10.1210/jc.2002-020408. PMID: 12519849.
Martin L.J.: Cell interactions and genetic regulation that contribute to testicular Leydig cell development and diff erentiation. Mol Reprod Dev. 2016, 83, 470–487. doi: 10.1002/mrd.22648 PMID: 27079813.
Martin-Coello J., Gomendio M., Roldan E.R.: Protamine 3 shows evidence of weak, positive selection in mouse species (genus Mus) – but it is not a protamine. Biol Reprod. 2011, 84, 320–326. doi: 10.1095/biolreprod.110.086454. PMID: 20944085.
Molina R.I., Martini A.C., Tissera A., Olmedo J., Senestrari D., de Cuneo M.F. i wsp.: Semen quality and aging: analysis of 9.168 samples in Cordoba. Argentina. Androl Arch Esp Urol. 2010, 63, 214–221. PMID: 20431185. Morales A., Lunenfeld B.: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Offi cial recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male. Aging Male. 2002, 5, 74–86. PMID: 12198738.
Moskovtsev S.I., Willis J., Mullen J.B.: Age-related decline in sperm deoxyribonucleic acid integrity in patients evaluated for male infertility. Fertil Steril. 2006, 85, 496–499. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.075. PMID: 16595239. Mruk D.D., Cheng C.Y.: Th e Mammalian Blood-Testis Barrier: Its Biology and Regulation. Endocr Rev. 2015, 36, 564–91. doi: 10.1210/er.2014-1101. PMID: 26357922.
Ng K.K., Donat R., Chan L., Lalak A., Di Pierro I., Handelsman D.J.: Sperm output of older men. Hum Reprod. 2004, 19, 1811–1815. doi: 10.1093/ humrep/deh315. PMID: 15218002
Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M., Gooren L.J., Kaufman J.M., Legros J.J. i wsp.: Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in male: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J Androl. 2006, 27, 135–137. doi: 10.2164/jandrol.05047. PMID: 16474020.
Nijs M., De Jonge C., Cox A., Janssen M., Bosmans E., Ombelet W.: Correlation between male age, WHO sperm parameters, DNA fragmentation, chromatin packaging and outcome in assisted reproduction technology. Andrologia. 2011, 43, 174–179. doi: 10.1111/j.1439-0272.2010.01040.x. PMID: 21561463.
Nybo-Andersen A.M., Urhoj S.K.: Is advanced paternal age a health risk for the off spring? Fertil Steril. 2017, 107, 312–318. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2016.12.019. PMID: 28088314.
Oliva R.: Protamines and male infertility. Hum Reprod Update. 2006, 12, 417–435. doi: 10.1093/humupd/dml009. PMID: 16581810. Oliva R., Castillo J.: Proteomics and genetics of sperm chromatin condensation. Asian J. Androl. 2011, 13, 24–30. doi: 10.1038/aja.2010.65. PMID: 21042303.
Oliva R., de Mateo S., Estanyol M.: Sperm cell proteomics. Proteomics. 2009, 9, 1004–1017. doi: 10.1002/pmic.200800588. PMID: 19212950. Park Y.S., Park S., Ko D.S., Park D.W., Seo J.T., Yang K.M.: Observation of sperm-head vacuoles and sperm morphology under light microscope. Clin Exp Reprod Med. 2014, 41, 132–136. doi: 10.5653/cerm.2014.41.3.132. PMID: 25309858.
Perdrix A., Rives N.: Motile sperm organelle morphology examination (MSOME) and sperm head vacuoles: state of the art in 2013. Hum Reprod Update. 2013,19, 527–541. doi: 10.1093/humupd/dmt021. PMID: 23825157.
Piasecka M., Gill K., Gaczarzewicz D., Kazienko A., Rosiak A., Udała J. i wsp.: Znaczenie morfologicznej oceny plemników w diagnostyce seminologicznej. W: Układ płciowy męski. Piasecka M. (red.). Wyd. PUM w Szczecinie 2013, 97–123.
Plastira K., Msaouel P., Angelopoulou R., Zanioti K., Plastiras A., Pothos A. i wsp.: Th e eff ects of age on DNA fragmentation, chromatin packaging and conventional semen parameters in spermatozoa of oligoasthenoteratozoospermic patients. J Assist Reprod Genet. 2007, 24, 437–443. doi: 10.1007/s10815- 007-9162-5. PMID: 17768675.
Pourmasumi S., Sabeti P., Rahiminia T., Mangoli E., Tabibnejad N., Talebi A.: Th e etiologies of DNA abnormalities in male infertility: An assessment and review. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2017, 15, 331–344. PMID: 29177237.
Priskorn L., Jensen T.K., Lindahl-Jacobsen R., Skakkebæk N.E., Bostofte E., Eisenberg M.L.: Parental age at delivery and a man’s semen quality. Hum Reprod. 2014, 29, 1097–102. doi: 10.1093/humrep/deu039. PMID: 24578474. Ramasamy R., Chiba K., Butler P., Lamb D.J.: Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal age. Fertil Steril. 2015, 103 (6), 1402–1406. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.011. PMID: 25881878.
Rathke C., Baarends W.M., Awe S., Renkawitz-Pohl R.: Chromatin dynamics during spermiogenesis. Biochim Biophys Acta. 2014, 1839, 155–168. doi: 10.1016/j.bbagrm.2013.08.004. PMID: 24091090.
Rybar R., Kopecka V., Prinosilova P., Markova P., Rubes J.: Male obesity and age in relationship to semen parameters and sperm chromatin integrity. Andrologia. 2011, 43, 286–291. doi: 10.1111/j.1439-0272.2010.01057.x. PMID: 21486403.
Sabeti P., Pourmasumi S., Rahiminia T., Akyash F., Talebi A.R.: Etiologies of sperm oxidative stress. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2016, 14, 231–240. PMID: 27351024.
Sakkas D., Alvarez J.G.: Sperm DNA fragmentation: mechanisms of origin, impact on reproductive outcome, and analysis. Fertil Steril. 2010, 1, 93, 1027–1036. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.10.046. PMID: 20080235. Sartorius G.A., Nieschlag E.: Paternal age and reproduction. Hum Reprod Update. 2010, 16, 65–79. doi: 10.1093/humupd/dmp027. PMID: 19696093. Schmid T.E., Grant P.G., Marchetti F., Weldon R.H., Eskenazi B., Wyrobek A.J.: Elemental composition of human semen is associated with motility and genomic sperm defects among older men. Hum Reprod. 2013, 28, 274–282. doi: 10.1093/humrep/des321. PMID: 23042799.
Sharma R.K., Agarwal A., Rohra V.K., Assidi M., Abu-Elmagd M., Turki R.F.: Eff ects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to off spring. Reprod Biol Endocrinol. 2015, 19, 13–35. doi: 10.1186/s12958-015-0028-x. PMID: 25928123.
Sharma R.K., Said T., Agarwal A.: Sperm DNA damage and its clinical relevance in assessing reproductive outcome. Asian J Androl. 2004, 6, 139– 148. PMID: 15154089.
Sigman M.: Introduction: What to do with older prospective fathers: the risks of advanced paternal age. Fertil Steril. 2017, 107, 299–300. doi: 10.1016/j. fertnstert.2016.12.020. PMID: 28160918.
Silva L.F., Oliveira J.B., Petersen C.G., Mauri A.L., Massaro F.C., Cavagna M. i wsp.: Th e eff ects of male age on sperm analysis by motile sperm organelle morphology examination (MSOME). Reprod Biol Endocrinol. 2012, 19, 10–19. doi: 10.1186/1477-7827-10-19. PMID: 22429861.
Simon L., Zini A., Dyachenko A., Ciampi A., Carrell D.T.: A systematic review and meta-analysis to determine the eff ect of sperm DNA damage on in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection outcome. Asian J Androl. 2017, 19 (1), 80–90. doi: 10.4103/1008-682X.182822. PMID: 27345006. Sloter E., Schmid T.E., Marchetti F., Eskenazi B., Nath J., Wyrobek A.J.: Quantitative eff ects of male age on sperm motion. Hum Reprod. 2006, 21 (11), 2868–2875. doi: 10.1093/humrep/del250. PMID: 16793993.
Stanton P.G.: Regulation of the blood-testis barrier. Sem Cell Dev Biol. 2016, 59, 166–173. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.06.018. PMID: 27353840.
Stańczak J., Stelmach K., Urbanowicz M.: Decrease in the number of marriages and live births in Poland. Eurostat. Dostępny w: http://ec.europa.eu/eurostat/ statistics-explained/pdfscache/46705.pdf, 24.08.2016.
Stone B.A., Alex A., Werlin L.B., Marrs R.P.: Age thresholds for changes in semen parameters in men. Fertil Steril. 2013, 100, 952–958. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.05.046. PMID: 23809502.
Urhoj S.K., Andersen P.K., Mortensen L.H., Davey Smith G., Nybo Andersen A.M.: Advanced paternal age and stillbirth rate: a nationwide register-based cohort study of 944,031 pregnancies in Denmark. Eur J Epidemiol. 2017a, 32 (3), 227–234. doi: 10.1007/s10654-017-0237-z. PMID: 28271174.
Urhoj S.K., Raaschou-Nielsen O., Hansen A.V., Mortensen L.H., Andersen P.K., Nybo Andersen A.M.: Advanced paternal age and childhood cancer in off - spring: A nationwide register-based cohort study. Int J Cancer. 2017b, 140, 2461–2472. doi: 10.1002/ijc.30677. PMID: 28257590.
Vagnini L., Baruffi R.L., Mauri A.L., Petersen C.G., Massaro F.C., Pontes A. i wsp.: Th e eff ects of male age on sperm DNA damage in an infertile population. Reprod Biomed Online. 2007, 15, 514–519. PMID: 18028741.
van der Horst G., du Plessis S.S.: Not just the marriage of fi garo: But the marriage of who/eshre semen analysis criteria with sperm functionality. Postępy Androl Online. 2017, 4 (1), 6–22. [przeglądany: 12.11.2017 r.]. Dostępny w: http://www.postepyandrologii.pl
Venkatesh S., Kumar R., Deka D., Deecaraman M., Dada R.: Analysis of sperm nuclear protein gene polymorphisms and DNA integrity in infertile men. Syst Biol Reprod Med. 2011, 57, 124–132. doi: 10.3109/19396368.2011.562960. PMID: 21425891.
Vierck E., Silverman J.M.: Brief report: phenotypic diff erences and their relationship to paternal age and gender in autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord. 2015, 45, 1915–1924. doi: 10.1007/s10803-014-2346-9. PMID: 25526953.
Virant-Klun I., Tomazevic T., Meden-Vrtovec H.: Sperm single-stranded DNA, detected by acridine orange staining, reduces fertilization and quality of ICSIderived embryos. J Assist Reprod Genet. 2002, 19, 319–328. PMID: 12168732.
Walczak-Jędrzejowska R.: Stres oksydacyjny a niepłodność męska. Część I: Czynniki wywołujące stres oksydacyjny w nasieniu. Postępy Androl Online. 2015, 2 (1), 5–15. [przeglądany: 12.11.2017 r.]. Dostępny w: http://www. postepyandrologii.pl
Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M., Hellstrom W.J., Gooren L.J. i wsp.: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Int J Androl. 2009, 32, 1–10. doi: 10.1530/EJE-08-0601. PMID: 18955511 PMCID: PMC2754.
Ward W.S.: Eight tests for sperm DNA fragmentation and their roles in the clinic. Transl Androl Urol. 2017. doi: 10.21037/tau.2017.03.78. PMID: 29082163. Ward W.S.: Function of sperm chromatin structural elements in fertilization and development. Mol Hum Reprod. 2010, 16, 30–36. doi: 10.1093/ molehr/gap080. PMID: 19748904.
Ward W.S.: Regulating DNA supercoiling: sperm points the way. Biol Reprod. 2011, 84, 841–843. doi I: 10.1095/biolreprod.111.090951. PMID: 21248288.
Wenda-Różewicka L., Piasecka M.: Cykl nabłonka plemnikotwórczego w jądrze człowieka. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 189–193.
Wenda-Różewicka L., Wiszniewska B.: Organizacja przestrzeni śródmiąższowej męskiej gonady. W: Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne. Red. M. Piasecka. Wyd. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin 2013, 194–207.
Whitcomb B.W., Turzanski-Fortner R., Richter K.S., Kipersztok S., Stillman R.J., Levy M.J. i wsp.: Contribution of male age to outcomes in assisted reproductive technologies. Fertil Steril. 2011, 95, 147–151. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2010.06.039. PMID: 20663496.
Winkle T., Rosenbusch B., Gagsteiger F., Paiss T., Zoller N.: Th e correlation between male age, sperm quality and sperm DNA fragmentation in 320 men attending a fertility center. J Assist Reprod Genet. 2009, 26, 41–46. doi: 10.1007/s10815-008-9277-3. PMID: 19030983.
World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed. World Health Organization Press, Geneva 2010.
Wu F.C., Tajar A., Beynon J.M., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D. i wsp.: Identifi cation of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010, 363, 123–135. doi: 10.1056/NEJMoa0911101. PMID: 20554979.
Zitzmann M.: Eff ects of age on male infertilty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013, 27, 617–628. doi: 10.1016/j.beem.2013.07.004. PMID: 24054934.

CZY ZAAWANSOWANY WIEK OJCOWSKI MA WPŁYW NA SUKCES ROZRODCZY? CZĘŚĆ II: ROZWÓJ ZARODKA, UZYSKANIE CIĄŻY ORAZ ZDROWIE POTOMSTWA

Aleksandra Rosiak

– mgr analityki medycznej, diagnosta laboratoryjny, absolwentka i doktorantka Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (PUM). Od 2015 r. pracownik VitroLive Centrum Ginekologii i Leczenia Niepłodności w Szczecinie, a od 2017 r. również Katedry i Zakładu Histologii i Biologii Rozwoju PUM. Współautorka prac naukowych i doniesień zjazdowych w kraju i zagranicą. Aktywnie uczestniczy w projektach naukowych. Praca zawodowa i naukowa związana jest z rozszerzeniem konwencjonalnej diagnostyki seminologicznej.
Aleksandra Rosiak

– master of Medical Analytics, laboratory diagnostician, graduate of the Pomeranian Medical University in Szczecin (PUM). Currently she is PhD student at PUM. Since 2015 employed at VitroLive Fertility Clinic in Szczecin and since 2017 at Department of Histology and Developmental Biology PUM. Author and co-author of scientifi c publications and abstracts for national and international congresses. Actively participates in research projects. Her professional and scientifi c work is associated with the extension of conventional semen diagnostics.

Streszczenie

W trakcie ontogenezy organizm mężczyzny narażony jest na liczne czynniki toksyczne oraz mutagenne, co doprowadza do wzrostu liczby mutacji (duplikacje, delecje, disomie, diploidie chromosomów autosomalnych i płciowych) oraz zmian epigenetycznych. Następstwem tych uszkodzeń i dysregulacji mogą być zaburzenia procesu zapłodnienia, implantacji, rozwoju zarodka oraz płodu, nawracające idiopatyczne poronienia, dłuższy czas oczekiwania na ciążę, jak również wzrost ryzyka śmierci płodu, przedwczesnych porodów, również płodów z niską masą urodzeniową oraz chorób genetycznych dziedziczonych autosomalnie dominująco i zaburzeń neurobehawioralnych u potomstwa. Należy jednak podkreślić, że opinie co do wpływu wieku mężczyzny na jego płodność i zdrowie potomstwa są niejednoznaczne, często rozbieżne i wzbudzają wiele wątpliwości. Dotyczą bowiem różnych etapów procesu rozrodczego i nie zawsze na każdym etapie rozrodu obserwuje się znaczący wpływ zaawansowanego wieku ojca. Wynika to z faktu, iż przedmiotem publikowanych badań są zróżnicowane grupy mężczyzn nie tylko pod względem wiekowym i liczebności, ale i kategorii seminologicznych. Ponadto nie można zapomnieć, że wpływ wieku na płodność męską ma charakter indywidualny i zależy od zdolności reprodukcyjnej, przebytych chorób, urazów układu moczowo-płciowego, stylu życia i wielu czynników środowiskowych. Słowa kluczowe: wiek mężczyzny, płodność męska, plemniki, zaburzenia genetyczne, wady wrodzone

Abstract

Th e male organism is exposed to numerous toxic and mutagenous factors during ontogenesis which lead to an increase in the number of mutations (duplications, deletions, disomies, diploidies of autosomal and sexual chromosomes) and epigenetic changes. Described abnormalities could result in impaired fertilization, implantation, embryo and fetus development and recurrent pregnancy loss as well as delayed conception. Furthermore, increased risk of fetal death, preterm birth, birth low weight and inherited autosomal dominant genetic diseases, and neurobehavioral disorders in off spring could be associated with advanced paternal age. However, it should be emphasized that opinions about the eff ect of age on male fertility potential and off spring health are ambiguous, often divergent and arouse many doubts. Since obtained fi ndings concern the diff erent stages of the reproductive process and not always at every stage of reproduction observed a signifi cant impact of advanced paternal age. Th is is due to the fact that the subject of published research are diverse groups of men not only in terms of age and number, but also seminological categories. Moreover, the infl uence of age on male fertility is individual and depends on reproductive ability, medical history, urogenital tract injuries, lifestyle and environmental factors. Key words: male age, male fertility, spermatozoa, genetic aberrations, congenital disorders

Skróty / Abbreviations

ART – techniki wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technology), ASD –choroby ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorders), EDN3 – gen kodujący endotelinę (ang. endothelin 3 gene), EDNRB – gen kodujący receptor typu B dla endoteliny (ang. endothelin receptor B gene), FBN1 – gen kodujący fi brylinę (ang. fi brilin-1 gene), FGFR2 – gen kodujący receptor 2 dla czynnika wzrostu fi broblastów (ang. fi broblast growth factor receptor 2 gene), FGFR3 – gen kodujący receptor 3 dla czynnika wzrostu fi broblastów (ang. fibroblast growth factor receptor 3 gene), MITF – czynnik transkrypcyjny związany z mikroftalmią (ang. microphthalmia associated transcription factor), NF1 – gen kodujący neurofi brominę (ang. neurofi bromin-1 gene), PAX3 – czynnki transkrypcyjny zawierający domenę paired (ang. paired box 3), RET – onkogen predysponujący do powstawania guzów w gruczołach endokrynnych (ang. related to multiple endocrine neoplasia), SOX10 – czynnik transkrypcyjny z domeną HMG związany z białkami Sry (ang. Sry-related HMG box)

Rozwój zarodka i uzyskanie ciąży

Uznano, że wraz z wiekiem mężczyzny (35.–45. r.ż. vs. 17.–24. r.ż.) wydłuża się czas oczekiwania na ciążę (20,3 vs. 5,3 miesięcy) (Katib i wsp., 2014; Louis i wsp., 2013) oraz 4,6-krotnie zmniejsza szansa na uzyskanie ciąży (>45. r.ż. vs. <25. r.ż.) po roku regularnego współżycia bez stosowania środków antykoncepcyjnych (Kovac i wsp., 2013), co w konsekwencji może doprowadzić do większej biologicznej bezdzietności (35.–45. r.ż. vs. 17.–24. r.ż.) (Louis i wsp., 2013). W przypadku mężczyzn w zaawansowanym wieku (szczególnie ≥ 50. r.ż. lub w 60. r.ż.) uczestniczących w procedurach wspomaganego rozrodu (ART, ang. assisted reproductive technology), zauważa się niższy odsetek zapłodnionych oocytów i blastocyst, spowolniony rozwój późnej blastocysty czy obniżoną jakość zarodka, a także zaburzenia jego implantacji (Dain i wsp., 2011; Frattarelli i wsp., 2008; García-Ferreyra i wsp., 2015; Klonoff -Cohen i Natarajan, 2004; Luna i wsp., 2009; Wiener-Megnazi i wsp., 2012). Może to prowadzić do wzrostu ryzyka poronień spontanicznych (<20 tyg. rozwoju), zarówno ciąż naturalnych, jak i wspomaganych medycznie, w wielu przypadkach niezależnie od wieku matki i innych czynników (Aitken, 2013; Nybo-Andersen i Urhoj, 2017; Belloc i wsp., 2014; Kleinhaus i wsp., 2006; Puscheck i Jeyendran, 2007; Ramasamy i wsp., 2015; Sartorius i Nieschlag, 2010; Sharma i wsp., 2015). Według de la Rochebrochard i Th onneau (2002, 2003), szczególnie gdy kobieta jest ≥35. r.ż. a mężczyzna >40. r.ż., ryzyko poronień wzrasta, nawet o 24%, gdy mężczyzna ma 40.–45. r.ż. w porównaniu z mężczyznami mającymi 25.–29. r.ż. (Zitzmann, 2013). Według Belloc i wsp. (2008) odsetek poronień zwiększa się ponad 2-krotnie w parach, w których mężczyzna jest >45. r.ż. w porównaniu z mężczyznami <30. r.ż. (odpowiednio: 32,4% vs. 13,7%). Podobne wyniki uzyskali Slama i wsp. (2005), którzy dowodzą że ryzyko poronień jest 1,26-krotnie większe, gdy ojcem jest mężczyzna ≥35. r.ż. Z kolei inni autorzy wykazują, że wraz z wiekiem mężczyzn może obniżać się odsetek ciąż uzyskanych naturalnie nawet o 50% (>35. r.ż. vs. <30. i ≤35. r.ż.) (Kidd i wsp., 2001) oraz uzyskanych za pomocą technik wspomaganej prokreacji (36.–38. r.ż. lub 39.–41. r.ż. vs. <30. r.ż., 30.–32. r.ż.) (Wu i wsp., 2015). W innych badaniach stwierdza się, że każdy dodatkowy rok życia ojca >35. r.ż. zmniejsza szansę uzyskania ciąży o 11%, a o 12% na urodzenie żywego dziecka w przypadku wykorzystania ART. Co więcej, ryzyko to wzrasta 7-krotnie w przypadku mężczyzn >40. r.ż. w porównaniu z mężczyznami ≤35. r.ż. Oczywiście niebagatelne znaczenia ma wiek kobiety, co zdecydowanie podkreślają autorzy, gdyż szansa uzyskania ciąży zmniejsza się 4-krotnie, a urodzenia żywego dziecka 20-krotnie u kobiet >40. r.ż. w porównaniu z kobietami <35. r.ż. (Klonoff -Cohen i Natarajan, 2004). Niemniej jednak wyniki autorów nie zawsze są zgodne i jednoznaczne, dotyczą bowiem heterogennych grup badawczych w aspekcie wieku i kategorii seminologicznych, które niewątpliwie mogą być istotne dla sukcesu rozrodczego (Nybo-Andersen i Olsen, 2011; Dain i wsp., 2011; Ferreira i wsp., 2010; Ramasamy i wsp., 2015; Wu i wsp., 2015). Ponadto badania dowodzą, że uzyskane dane zależą od etapu procesu rozrodczego. Nie zawsze na każdym etapie rozrodu obserwuje się znaczący wpływ zaawansowanego wieku ojca. Wu i wsp. (2015) pomimo iż wykazali związek między wiekiem mężczyzn a uzyskaniem ciąży, nie stwierdzili jednak wpływu wieku na wzrost ryzyka wystąpienia poronień. Podobnie Ferreira i wsp. (2010) wykazali brak związku wieku ojcowskiego z poronieniami zarówno w grupie mężczyzn z prawidłową koncentracją plemników w nasieniu, jak i z oligo zoospermią. Natomiast ujawnili wpływ wieku mężczyzn na proces implantacji i odsetek uzyskanych ciąż tylko w przypadku tych ostatnich badanych, u których każdy rok życia zmniejszał szansę na uzyskanie ciąży o 5%. W obszernym opracowaniu Dain i wsp. (2011) wskazują, że w 10 publikowanych badaniach brak jest wyraźnego powiązania wieku mężczyzny z procesem zapłodnienia, implantacją, uzyskaniem ciąży i poronieniami. Niemniej jednak autorzy wnioskują, że znaczące upośledzenie rozwoju zarodka może być powiązane z wiekiem ojcowskim. Uważa się, że zaburzenia zapłodnienia, rozwoju zarodka i uzyskania ciąży w zależności od wieku mężczyzny mogą być związane z aktywacją genomu ojcowskiego podczas rozwoju zarodka (2.–5. doby po zapłodnieniu) ze względu na zaawansowane zaburzenia genetyczne (Aitken i De Iuliis, 2007; Dain i wsp., 2011; Luna i wsp., 2009; Slama i wsp., 2005). Należy podkreślić, że nieprawidłowości plemnikowego DNA ujawniają się na etapie 8 blastomerowego zarodka, gdy dochodzi do pełnej ekspresji genów ojcowskich, które w trakcie ontogenezy narażone są na działanie licznych czynników mutagennych i środowiskowych przyczyniających się do stresu oksydacyjnego (Simon i wsp., 2014; Tesarik i wsp., 2004). Nie ulega wątpliwości fakt, że nieprawidłowości genomu mogą być naprawiane przez komórkę jajową już na etapie wczesnej zygoty (na poziomie przedjądrzy), ale jest to zależne od skali i rodzaju uszkodzeń DNA, bowiem niektóre zaburzenia genetyczne przekraczają możliwości naprawcze oocytu. Brak naprawy DNA może skutkować spontanicznymi przedimplantacyjnymi poronieniami lub też może mieć miejsce tolerancja uszkodzeń materiału genetycznego. W takich przypadkach donoszenie ciąży może wiązać się ze wzrostem ryzyka pojawienia się m.in. zaburzeń genetycznych i epigenetycznych u potomstwa (Aitken i De Iuliis, 2007; Gavriliouk i Aitken, 2015; Gill i wsp., 2018; Martin, 2016; Ménézo i wsp., 2010; Perry, 2015; Slama i wsp., 2005) (rycina 1).

Choroby u potomstwa

Dzieci ojców >45. r.ż., >50. r.ż. częściej rodzą się przedwcześnie (37. lub 32. tydzień rozwoju) oraz częściej mają niską masę urodzeniową (Alio i wsp., 2012; Ramasamy i wsp., 2015; Sartorius i Nieschlag, 2010; Zitzmann, 2013). Wykazano również, że częściej dochodzi do śmierci płodu, gdy ojciec ma ≥40. r.ż., >45. r.ż., >50. r.ż. (Alio i wsp., 2012; Nybo-Andersen i Urhoj, 2017; Puscheck i Jeyendran, 2007; Urhoj i wsp., 2017a; Zhu i wsp., 2008). Ponadto wiek mężczyzny może wpływać niekorzystnie na zdrowie potomstwa (rycina 1). Wraz z wiekiem pojawiają się zmiany epigenetycze ¹, które mimo iż nie zmieniają sekwencji DNA, mogą m.in. zmniejszać ekspresję genów mających wpływ na proces zapłodnienia, implantacji i rozwój zarodka. Do czynników epigenetycznych zaliczamy również szeroko pojęty styl życia (dieta, aktywność fi zyczna, palenie papierosów) oraz narażenie na toksyczne substancje. Efekty zmian epigenetycznych są trwałe i mogą być dziedziczone nie tylko w pierwszym, ale także drugim i kolejnych pokoleniach (Aitken, 2017; Curley i wsp., 2011; Herati i wsp., 2017; Sharma i wsp., 2015). Wraz z zaawansowanym wiekiem mężczyzny wzrasta ryzyko chorób u potomstwa, które mogą być wynikiem akumulacji mutacji pojawiających się de novo w męskich komórkach germinalnych. W trakcie spermatogenezy u mężczyzny dochodzi do licznych podziałów mitotycznych, które sprzyjają powstawaniu mutacji. Uważa się, że wraz z wiekiem mężczyzny co roku może pojawiać się od 1 do 2 nowych mutacji, szczególnie niebezpieczne są te zmieniające funkcję genu (przesuwające ramkę odczytu, missensowne, nonsensowne czy mutacje splicingowe) (Gratten i wsp., 2016; Janecka i wsp., 2017; Neale i wsp., 2012; Sanders i wsp., 2012; Urhoj i wsp., 2017a). Zwiększają one ryzyko pojawienia się chorób takich jak autyzm² czy schizofrenia³ (Aitken, 2017; Kong i wsp., 2012; Sharma i wsp., 2015). 1 Zmiany epigenetyczne – modyfi kacje genomu inne niż zmiany sekwencji nukleotydów w DNA (np. metylacje DNA, modyfi kacje histonów, zmiany konformacji struktury chromatyny), powodowane czynnikami zewnętrznymi, mogące dziedziczyć się z pokolenia na pokolenie (Sharma i wsp., 2015). 2 Autyzm, zaburzenia ze spektrum autyzmu – etiologia nie jest znana, obserwuje się częstsze rodzinne występowanie schorzenia, częstość zachorowania szacuje się na 1:100, objawia się zaburzeniami poznawczymi, izolacją od świata zewnętrznego, niezdolnością do wytworzenia relacji z ludźmi i komunikowania uczuć (Lisik, 2014). 3 Schizofrenia – zaburzenie funkcji mózgu, wpływające na myśli, uczucia i działania chorego, częstość zachorowań szacuje się na 1:100. Objawy rozwijają się stopniowo lub pojawiają się nagle i mogą się różnić w zależności od pacjenta. Choroba ewoluuje w cyklach remisji i nawrotów. Objawy to momenty oderwania od rzeczywistości z wytworzeniem urojeń, omamów, emocjonalne zaburzenia i zdezorganizowane zachowanie. Prowadzi do wyraźnej zmiany osobowości, izolacji społecznej, zawodowej niepełnosprawności, upośledzenia funkcji poznawczych (Millier i wsp., 2014).

1 Zmiany epigenetyczne – modyfi kacje genomu inne niż zmiany sekwencji nukleotydów w DNA (np. metylacje DNA, modyfi kacje histonów, zmiany konformacji struktury chromatyny), powodowane czynnikami zewnętrznymi, mogące dziedziczyć się z pokolenia na pokolenie (Sharma i wsp., 2015). 2 Autyzm, zaburzenia ze spektrum autyzmu – etiologia nie jest znana, obserwuje się częstsze rodzinne występowanie schorzenia, częstość zachorowania szacuje się na 1:100, objawia się zaburzeniami poznawczymi, izolacją od świata zewnętrznego, niezdolnością do wytworzenia relacji z ludźmi i komunikowania uczuć (Lisik, 2014). 3 Schizofrenia – zaburzenie funkcji mózgu, wpływające na myśli, uczucia i działania chorego, częstość zachorowań szacuje się na 1:100. Objawy rozwijają się stopniowo lub pojawiają się nagle i mogą się różnić w zależności od pacjenta. Choroba ewoluuje w cyklach remisji i nawrotów. Objawy to momenty oderwania od rzeczywistości z wytworzeniem urojeń, omamów, emocjonalne zaburzenia i zdezorganizowane zachowanie. Prowadzi do wyraźnej zmiany osobowości, izolacji społecznej, zawodowej niepełnosprawności, upośledzenia funkcji poznawczych (Millier i wsp., 2014).



Wraz z wiekiem wzrasta liczba delecji oraz duplikacji w materiale genetycznym plemników (Sharma i wsp., 2015). Sartorelli i wsp. (2001) wykazali, że u mężczyzn między 59.–74. r.ż. częściej występują abberacje chromosomalne w porównaniu z mężczyznami między 23.–29. r.ż. (Templado i wsp., 2011). Obserwuje się także wraz z wiekiem mężczyzn (36.–60. r.ż. vs. 18.–35. r.ż. lub >50. r.ż.) wzrost disomii XY (Sloter i wsp., 2004; Wiener-Megnazi i wsp., 2012), co potwierdzają korelacje między wiekiem mężczyzn a częstością występowania plemników XY. Wzrost disomii XY zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu Klinefertera⁴ (Lowe i wsp., 2001), szczególnie u dzieci mężczyzn >39. r.ż. ze stwierdzoną niepłodnością idiopatyczną (Asada i wsp., 2000). Ryzyko wystąpienia u dziecka zespołu Klinefertera po ukończeniu przez ojca 50. r.ż. wg McIntosh i wsp. (1995) wzrasta nawet dwukrotnie, w porównaniu z mężczyznami między 25.–29. r.ż. Wykazano także, iż po 55. r.ż. może zmniejszać się stosunek plemników X/Y (Stone i wsp., 2013). U mężczyzn niepłodnych wiek koreluje dodatnio z częstością diploidii (r = 0,544) (Brahem i wsp., 2011). Rozważa się również związek między wiekiem mężczyzn a występowaniem innych aneuploidii dotyczących chromosomów autosomalnych oraz płciowych. Wykazanie jednak tego związku nie jest łatwe ze względu na silny wpływ wieku matki na występowanie aberracji liczbowych chromosów (Conti i Eisenberg, 2016; Zhu i wsp., 2005). Niemniej jednak potwierdzono, że zaawansowany wiek mężczyzny (40.–44. r.ż) zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu Downa, gdy partnerka ma >35. r.ż. (Ramasamy i wsp., 2015). Sugeruje się, że wraz z wiekiem partnera aktywność telomerazy w męskich komórkach rozrodczych nie zmniejsza się, co powoduje wydłużanie telomerów chroniących chromosomy przed ich skracaniem. Zjawisko to może powodować przeżywanie komórek z uszkodzonym materiałem genetycznym (nie będą poddane naturalnemu procesowi apoptozy) i nieść ryzyko przekazania powstałych mutacji kolejnym pokoleniom (Johnson i wsp., 2015; Zitzmann, 2013) (rycina 1). Choroby genetyczne u potomstwa związane z wiekiem ojca są w większości dziedziczone autosomalnie dominująco. Pierwszą, którą powiązano z zaawansowanym wiekiem mężczyzny >35.–40. r.ż., jest achondroplazja⁵. Odpowiada za nią mutacja genu kodującego receptor 3 dla czynnika wzrostu fi broblastów (FGFR3, ang. fibroblast growth factor receptor 3), a zasadniczym objawem

4 Zespół Klinefertera – choroba powodowana aberracją liczbową chromosomów X (47,XXY), częstość zachorowań szacowana jest na 1:1000–2000. Objawy pojawiają się od środkowego okresu dojrzewania (stadium GIII wg klasyfi kacji Tannera), obserwujemy hipogonadyzm hipergonadotropowy związany z degeneracją struktury i upośledzeniem czynności jąder. Często jedyną cechą kliniczną są małe jądra, a pacjenci są bezpłodni (Purwin i Słowikowska-Hilczer, 2015; Tahmasbpour i wsp., 2014). 5 Achondroplazja – choroba genetycznie uwarunkowana, częstość występowania szacowana jest na 1:10 000–30 000. Obraz kliniczny charakteryzuje się karłowatością, nieproporcjonalną długością kości proksymalnych, zaburzoną budową twarzoczaszki (Wright i Irving, 2012).

jest karłowatość (Conti i Eisenberg, 2016; Wright i Irving, 2012). Kolejną chorobą jest zespół Aperta⁶ (ryzyko wzrasta >37. r.ż.), powodowany mutacją genu kodującego receptor 2 dla czynnika wzrostu fi broblastów (FGFR2, ang. fi broblast growth factor receptor 2), objawiający się m.in. przedwczesnym zarośnięciem szwów czaszkowych (kraniosynostoza), syndaktylią, malformacjami twarzoczaszki oraz upośledzeniem umysłowym (Conti i Eisenberg, 2016; Liu i wsp., 2013). Wystąpienie zespołu Crouzona⁷ i Pfeiff era⁸ (wzrost ryzyka >50. r.ż.) powodują mutacje w obrębie genów – FGFR1, FGFR2, FGFR3. Obie choroby objawiają się kraniosynostozą, wytrzeszczem oczu i opóźnieniem rozwoju (Conti i Eisenberg, 2016; Glaser i wsp., 2000; Toriello i Meck, 2008). Zespół Marfana⁹ jest również chorobą genetyczną wiązaną z zaawansowanym wiekiem mężczyzny (>40. r.ż.), odpowiada za nią mutacja w genie kodującym białko – fi brylinę (FBN1, ang. fi brilin-1 gene). Objawia się ona zmianami wielonarządowymi, najbardziej charakterystyczne związane są z narządem wzroku, układem ruchu, sercem i naczyniami krwionośnymi (Keane i Pyeritz, 2008; Zitzmann, 2013). Podobnie zespół Waardenburga¹⁰, za który odpowiadają mutacje w obrębie genów kodujących: 1) czynnik transkrypcyjny zawierający domenę paired (PAX3, ang. paired box 3 gene), 2) czynnik transkrypcyjny związany z mikroftalmią (MITF, ang. microphthalmia associated transcription factor), 3) czynnik transkrypcyjny z domeną HMG związany z białkami Sry (SOX10, ang. Sry-related HMG box), 4) gen receptora typu B dla endoteliny (EDNRB, ang. endothelin receptor B gene) i 5) endotelinę (EDN3, ang. endothelin 3 gene). Objawami zespołu Waanderburga są niedosłuch czuciowo-nerwowy różnego stopnia, zaburzenia barwnikowe skóry oraz włosów, jasne, czasem różnobarwne tęczówki (Puscheck i Jeyendrean, 2007;

6 Zespół Aperta – choroba genetycznie uwarunkowana, częstość występowania szacowana jest na 1:65 000. Obraz kliniczny charakteryzuje się krótkogłowiem, płytkimi oczodołami, szeroko rozstawionymi gałkami ocznymi, hipoplazją środkowej części twarzy, hipoplazją szczęki, rozszczepem podniebienia (Liu i wsp., 2013). 7 Zespół Crouzona – choroba genetycznie uwarunkowana, częstość występowania szacowana jest na 16:1 000 000. Obraz kliniczny obejmuje przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, często hipoplazję śródmózgową, hipoplazję szczęki, sporadycznie niedrożność górnych dróg oddechowych, prognatyzm żuchwy, przepełnienie górnych zębów i łukowate zęby w kształcie litery V, wąskie, wysokie lub rozszczepione podniebienie i podwójny języczek (Balyen i wsp., 2017; Ko, 2016). 8 Zespół Pfeiff era – choroba genetycznie uwarunkowana, częstość występowania szacowana jest na 1:100 000. Obraz kliniczny obejmuje kraniosynostozy (zrośnięcie szwów czaszkowych) różnego stopnia, krótkie, szerokie kciuki, duże palce, syndaktylię, nieprawidłowości w budowie jamy ustnej oraz zębów oraz trudności w nauce (Hassona i wsp., 2017). 9 Zespół Marfana – choroba genetycznie uwarunkowana, częstość występowania szacowana jest na 1:3000–5000. Obraz kliniczny obejmuje skoliozę, osłabienie mięśni, nieprawidłowości w układzie krwionośnym – w tym zaburzenia pracy serca, wypadnięcie zastawki mitralnej, zmiany w narządzie wzroku – krótkowzroczność, zwichnięcie soczewki, a także wysoki wzrost chorych (Keane i Pyeritz, 2008). 10 Zespół Waardenburga – zespół chorobowy genetycznie uwarunkowany, częstość występowania szacowana jest na 1:40 000, objawiający się wrodzoną głuchotą lub niedosłuchem, zaburzeniami barwnikowymi skóry, włosów i oczu, zwiększoną odległością między wewnętrznymi kącikami oczu, nieprawidłowościami kończyn górnych (Otręba i wsp., 2013).

Otręba i wsp., 2013). Do innych chorób pojawiających się u dzieci mężczyzn ≥40. r.ż. lub >50. r.ż. zaliczamy neurofi bromatozę typu 1¹¹, za którą odpowiada mutacja w genie kodującym neurofi brominę – białko regulatorowe (NF1, ang. neurofi bromin-1 gene). Objawami są zaburzenia barwnikowe skóry oraz predyspozycje do występowania łagodnych i złośliwych nowotworów układu nerwowego (Dubov i wsp., 2016; Herati i wsp., 2017). Ściśle powiązane z wiekiem mężczyzny jest także występowanie mutacji genów (RET, ang. related to multiple endocrine neoplasia), które predysponują do powstawania guzów w gruczołach endokrynnych (Ramasamy i wsp., 2015). Zaawansowany wiek ojca wpływa również na zachowanie oraz zdrowie psychiczne potomstwa. Chociaż dowody na ten związek są silne, nie odkryto dotychczas ich patomechanizmu. Wśród neuropsychiatrycznych zaburzeń wymienia się choroby ze spektrum autyzmu (ASD, ang. autism spectrum disorders), które powodują nieprawidłowości w interakcjach społecznych oraz komunikacji, powtarzalne i stereotypowe zachowania oraz ograniczone zainteresowania. Objawy te częściej obserwuje się je u dzieci ojców, którzy ukończyli 40. r.ż. Do chorób psychicznych należy również schizofrenia, ryzyko jej wystąpienia u potomstwa rośnie nawet o 50% wraz ze wzrostem wieku ojca o każde 10 lat (Conti i Eisenberg, 2016). U dzieci ojców po 50. r.ż. wzrasta także ryzyko (1,37–1,6-krotnie) zaburzeń afektywnych dwubiegunowych ¹², w przebiegu których pojawiają się zespoły maniakalne, depresja często powiązana z próbami samobójczymi oraz nadużywaniem leków (Conti i Eisenberg, 2016; Frans i wsp., 2008; Sharma i wsp., 2015; Sipos i wsp., 2004). Według Lehrer i wsp. (2016) po 45. r.ż. ryzyko zachorowania potomstwa na zaburzenia afektywne dwubiegunowe wzrasta niemal dwukrotnie w porównaniu do mężczyzn między 20.–24. r.ż. Obserwuje się także wpływ wieku mężczyzn na ryzyko pojawienia się u potomstwa nowotworów centralnego układu nerwowego, sutka oraz białaczek (Conti i Eisenberg, 2016; Harris i wsp., 2017; Murray i wsp., 2002; Ramasamy i wsp., 2015; Sergentanis i wsp., 2015). Wraz ze wzrostem wieku ojca o każde 5 lat ryzyko wystąpienia ostrej białaczki limfoblastycznej rośnie nawet o 13% (Urhoj i wsp., 2017b). Częściej rodzą się dzieci z wadami serca (ubytkami przegrody międzykomorowej, międzyprzedsionkowej; >35. r.ż.), transpozycją dużych naczyń (>40. r.ż., >45. r.ż), wadami cewy nerwowej (>45. r.ż., >50. r.ż.), anencefalią (>40. r.ż.) oraz przetoką tchawiczo- -przełykową (30.–34. r.ż.) (Sharma i wsp., 2015).

Piśmiennictwo

Aitken R.J.: DNA damage in human spermatozoa; important contributor to mutagenesis in the off spring. Transl Androl Urol. 2017, S761–S764. doi: 10.21037/tau.2017.09.13. PMID: 29082208.
Aitken R.J.: Human spermatozoa: revelations on the road to conception. F1000Prime Rep. 2013, 1, 5–39. doi: 10.12703/P5-39. PMID: 24167720.
Aitken R.J., De Iuliis G.N.: Origins and consequences of DNA damage in male germ cells. Reprod Biomed Online. 2007, 14, 727–33. PMID: 17579989.
Alio A.P., Salihu H.M., McIntosh C., August E.M., Weldeselasse H., Sanchez E. i wsp.: Th e eff ect of paternal age on fetal birth outcomes. Am J Mens Health. 2012, 6 (5), 427–435. doi: 10.1177/1557988312440718. PMID: 22564913.
Asada H., Sueoka K., Hashiba T., Kuroshima M., Kobayashi N., Yoshimura Y.: Th e eff ects of age and abnormal sperm count on the nondisjunction of spermatozoa. J Assist Reprod Genet. 2000, 17, 51–59. PMID: 10754784.
Balyen L., Deniz Balyen L.S., Pasa S.: Clinical characteristics of Crouzon syndrome. Oman J Ophthalmol. 2017, 10, 120–122. doi: 10.4103/0974- 620X.209111. PMID: 28757702.
Belloc S., Cohen-Bacrie P., Benkhalifa M., Cohen-Bacrie M., De Mouzon J., Hazout A. i wsp.: Eff ect of maternal and paternal age on pregnancy and miscarriage rates after intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2008, 17(3), 392–397. PMID: 18765010.
Belloc S., Hazout A., Zini A., Merviel P.,Cabry R., Chahine H. i wsp.: How to overcome male infertility after 40: Infl uence of paternal age on fertility. Maturitas. 2014, 78, 22–29. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.02.011. PMID: 24680129.
Bikowska-Opalach B., Jackowska T.: Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby. Dev Period Med. 2013, 17 (4), 334–340.
Bobo W.V.: Th e diagnosis and management of bipolar I and II disorders: Clinical practice update. Mayo Clin Proc. 2017, 92 (10), 1532–1551. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.06.022. PMID: 28888714.
Brahem S., Mehdi M., Elghezal H., Saad A.: Th e eff ects of male aging on semen quality, sperm DNA fragmentation and chromosomal abnormalities in an infertile population. J Assist Reprod Genet. 2011, 28, 425–432. doi: 10.1007/s10815-011-9537-5. PMID: 21287403.
Conti S.L., Eisenberg M.L.: Paternal aging and increased risk of congenital disease, psychiatric disorders, and cancer. Asian J Androl. 2016, 18 (3), 420–424. doi: 10.4103/1008-682X.175097 PMID: 26975491.
Curley J.P., Mashoodh R., Champagne F.A.: Epigenetics and the origins of paternal eff ects. Horm Behav. 2011, 59, 306–314. doi: 10.1016/j. yhbeh.2010.06.018. PMID: 20620140.
Dain L., Auslander R., Dirnfeld M.: Th e eff ect of paternal age on assisted reproduction outcome. Fertil Steril. 2011, 95 (1), 1–8. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2010.08.029. PMID: 20932518.
de La Rochebrochard E., Th onneau P.: Paternal age >or=40 years: an important risk factor for infertility. Am J Obstet Gynecol. 2003, 189, 901–905. PMID: 14586322.
de la Rochebrochard E., Th onneau P.: Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Hum Reprod. 2002, 17, 1649–1656. PMID: 12042293.
Dubov T., Toledano-Alhadef H., Bokstein F., Constantini S., Ben-Shachar S.: Th e eff ect of parental age on the presence of de novo mutations – Lessons from neurofi bromatosis type I. Mol Genet Genomic Med. 2016, 4, 480–486. doi: 10.1002/mgg3.222. PMID: 27468422.
Ferreira R.C., Braga D.P., Bonetti T.C., Pasqualotto F.F., Iaconelli A. Jr., Borges E. Jr.: Negative infl uence of paternal age on clinical intracytoplasmic sperm injection cycle outcomes in oligozoospermic patients. Fertil Steril. 2010, 93 (6), 1870–1874. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.043. PMID: 19409557.
Frans E.M., Sandin S., Reichenberg A., Lichtenstein P., Långström N., Hultman C.E.: Advancing paternal age and bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2008, 65, 1034–40. doi: 10.1001/archpsyc.65.9.1034. PMID: 18762589.
Frattarelli J.L., Miller K.A., Miller B.T., Elkind-Hirsch K., Scott R.T. Jr.: Male age negatively impacts embryo development and reproductive outcome in donor oocyte assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril. 2008, 90, 97–103. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.06.009. PMID: 17765235.
García-Ferreyra J., Luna D., Villegas L., Romero R., Zavala P., Hilario R. i wsp.: High Aneuploidy Rates Observed in Embryos Derived from Donated Oocytes are Related to Male Aging and High Percentages of Sperm DNA Fragmentation. Clin Med Insights Reprod Health. 2015, 11, 9, 21–27. doi: 10.4137/CMRH.S32769. PMID: 26604851.
Gavriliouk D. Aitken R.J.: damage to sperm DNA mediated by reactive oxygen species: its impact on human reproduction and the health trajectory of off spring. Adv Exp Med Biol. 2015, 868, 23–47. doi: 10.1007/978-3-319- 18881-2_2. PMID: 26178844.
Gill K., Rosiak A., Gaczarzewicz D., Jakubik J., Kurzawa R., Kazienko A. i wsp.: Th e eff ect of human sperm chromatin maturity on ICSI outcomes. Hum Cell, 2018, praca przyjęta do druku. doi: 10.1007/s13577-018-0203-4 Glaser R.L., Jiang W., Boyadjiev S.A., Tran A.K., Zachary A.A., Van Maldergem L. i wsp.: Paternal origin of FGFR2 mutations in sporadic cases of Crouzon syndrome and Pfeiff er syndrome. Am J Hum Genet. 2000, 66(3), 768-777. doi: 10.1086/302831. PMID: 10712195.
Gratten J., Wray N.R., Peyrot W.J., McGrath J.J., Visscher P.M., Goddard M.E.: Risk of psychiatric illness from advanced paternal age is not predominantly from de novo mutations. Nat Genet. 2016, 48 (7), 718–724. doi: 10.1038/ ng.3577. PMID: 27213288.
Harris B.S., Bishop K.C., Kemeny H.R., Walker J.S., Rhee E., Kuller J.A.: Risk Factors for Birth Defects. Obstet Gynecol Surv., 2017, 72(2), 123–135. doi: 10.1097/OGX.0000000000000405. PMID: 28218773.
Hassona Y., Al-Hadidi A., Ghlassi T.A., Dali H.E., Scully C.: Pfeiff er syndrome: oral healthcare management and description of new dental fi ndings in a craniosynostosis. Spec Care Dentist. 2017, 258–262. doi: 10.1111/scd.12236. PMID: 28845899.
Herati A.S., Zhelyazkova B.H., Butler P.R., Lamb D.J.: Age-related alterations in the genetics and genomics of the male germ line. Fertil Steril. 2017, 107, 319–323. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.021. PMID: 28160920.
Janecka M., Mill J., Basson M.A., Goriely A., Spiers H., Reichenberg A. i wsp.: Advanced paternal age eff ects in neurodevelopmental disorders–review of potential underlying mechanisms Transl Psychiatry. 2017, 31, 7. doi: 10.1038/tp.2016.294. PMID: 28140401.
Johnson S.L., Dunleavy J., Gemmell N.J., Nakagawa S.: Consistent age-dependent declines in human semen quality: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2015, 19, 22–33. doi: 10.1016/j.arr.2014.10.007. PMID: 25462195. Katib A.A., Al-Hawsawi K., Motair W., Bawa A.M.: Secondary infertility and the aging male, overview. Cent European J Urol. 2014, 67, 184–188. doi: 10.5173/ceju.2014.02.art13. PMID: 25140235.
Keane M.G., Pyeritz R.E.: Medical management of Marfan syndrome. Circulation. 2008, 27, 117, 2802–2813. doi: 10.1161/CIRCULA TIONA HA.107.693523. PMID: 18506019.
Kidd S.A., Eskenazi B., Wyrobek A.J.: Eff ects of male age on semen quality and fertility: a review of the literature. Fertil Steril. 2001, 75, 237–248. PMID: 11172821.
Kleinhaus K., Perrin M., Friedlander Y., Paltiel O., Malaspina D., Harlap S.: Paternal age and spontaneous abortion. Obstet Gynecol. 2006, 108, 369– 377. doi: 10.1097/01.AOG.0000224606.26514.3a. PMID: 16880308.
Klonoff -Cohen H.S., Natarajan L.: Th e eff ect of advancing paternal age on pregnancy and live birth rates in couples undergoing in vitro fertilization or gamete intrafallopian transfer. Am J Obstet Gynecol. 2004, 191 (2), 507– 514. doi: 10.1016/j.ajog.2004.01.035. PMID: 15343228.
Ko J.M.: Genetic syndromes associated with craniosynostosis. J Korean Neurosurg Soc. 2016, 59, 187–191. doi: 10.3340/jkns.2016.59.3.187. PMID: 27226847 PMCID: PMC4877538.
Kong A., Frigge M.L., Masson G., Besenbacher S., Sulem P., Magnusson G. i wsp.: Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature. 2012, 23, 488, 471–475. DOI: 10.1038/nature11396. PMID: 22914163.
Kovac J.R., Addai J., Smith R.P., Coward R.M., Lamb D.J., Lipshultz L.I.: Th e eff ects of advanced paternal age on fertility. Asian J Androl. 2013, 15, 723– 728. doi: 10.1038/aja.2013.92. PMID: 23912310.
Lehrer D.S., Pato M.T., Nahhas R.W., Miller B.R., Malaspina D., Buckley P.F. i wsp.: Paternal age eff ect: Replication in schizophrenia with intriguing dissociation between bipolar with and without psychosis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016, 171, 495–505. doi: 10.1002/ajmg.b.32334. PMID: 26183902.
Lisik M.Z.: Molekularne podłoże zaburzeń ze spektrum autyzmu. Psychiatr Pol. 2014, 48, 689–700. Liu C., Cui Y., Luan J., Zhou X., Han J.: Th e molecular and cellular basis of Apert syndrome. Intractable Rare Dis Res. 2013, 2, 115–122. doi: 10.5582/ irdr.2013.v2.4.115. PMID: 25343114.
Louis J.F., Th oma M.E., Sørensen D.N., McLain A.C., King R.B., Sundaram R. i wsp.: Th e prevalence of couple infertility in the United States from a male perspective: evidence from a nationally representative sample. Andrology. 2013, 1, 741–748. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00110.x. PMID: 23843214.
Lowe X., Eskenazi B., Nelson D.O., Kidd S., Alme A., Wyrobek A.J.: Frequency of XY sperm increases with age in fathers of boys with Klinefelter syndrome. Am J Hum Genet. 2001, 69, 1046–1054. doi: 10.1086/323763. PMID: 11582569.
Luna M., Finkler E., Barritt J., Bar-Chama N., Sandler B., Copperman A.B. i wsp.: Paternal age and assisted reproductive technology outcome in ovum recipients. Fertil Steril. 2009, 92, 1772–1775. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2009.05.036. PMID: 19539905.
Martin L.J.: Cell interactions and genetic regulation that contribute to testicular Leydig cell development and diff erentiation. Mol. Reprod. Dev. 2016, 83, 470–487. DOI: 10.1002/mrd.22648 PMID: 27079813.
McIntosh G.C., Olshan A.F., Baird P.A.: Paternal age and the risk of birth defects in off spring. Epidemiology. 1995, 6, 282–288. Ménézo Y., Dale B., Cohen M.: DNA damage and repair in human oocytes and embryos: a review. Zygote. 2010, 18, 357–365. doi: 10.1017/ S0967199410000286. PMID: 20663262.
Millier A., Schmidt U., Angermeyer M.C., Chauhan D., Murthy V., Toumi M. i wsp.: Humanistic burden in schizophrenia: a literature review. J Psychiatr Res. 2014, 54, 85–93. doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.03.021. PMID: 24795289.
Murray L., McCarron P., Bailie K., Middleton R., Davey Smith G., Dempsey S. i wsp.: Association of early life factors and acute lymphoblastic leukaemia in childhood: historical cohort study. Br J Cancer. 2002, 1, 86, 356–361. doi: 10.1038/sj.bjc.6600012. PMID: 11875699.
Neale B.M., Kou Y., Liu L., Ma’ayan A., Samocha K.E., Sabo A. i wsp.: Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature. 2012, 485, 242–245. doi: 10.1038/nature11011. PMID: 22495311.
Nybo-Andersen A.M., Olsen J.: Th e Danish National Birth Cohort: selected scientifi c contributions within perinatal epidemiology and future perspectives. Scand J Public Health. 2011, 39, 115-120. doi: 10.1177/1403494811407674. PMID: 21775368.
Nybo-Andersen A.M., Urhoj S.K.: Is advanced paternal age a health risk for the off spring? Fertil. Steril. 2017, 107, 312–318. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2016.12.019. PMID: 28088314.
Otręba M., Miliński M., Buszman E., Wrześniok D., Beberok A.: Hipomelanocytozy dziedziczne: rola genów PAX3, SOX10, MITF, SNAI2, KIT, EDN3 i EDNRB. Postepy Hig Med Dosw (online) 2013, 67, 1109–1118. doi: 10.5604/17322693.1077722.
Perry M.: Chemically induced DNA damage and sperm and oocyte repair machinery: the story gets more interesting. Asian J Androl. 2015. doi: 10.4103/1008 -682X.156118. PMID: 25994653.
Purwin T., Słowikowska-Hilczer J.: Zespół Klinefeltera – aktualne zalecenia odnośnie postępowania medycznego. Androl Online. 2015, 2(2), 12–24. [przeglądany: 12.11.2017 r.]. Dostępny w: http://www.postepyandrologii.pl Puscheck E.E., Jeyendran R.S.: Th e impact of male factor on recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol. 2007, 19, 222–228. doi: 10.1097/ GCO.0b013e32813e3ff 0. PMID: 17495637.
Ramasamy R., Chiba K., Butler P., Lamb D.J.: Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal age. Fertil Steril. 2015, 103 (6), 1402–1406. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.011. PMID: 25881878.
Sanders S.J., Murtha M.T., Gupta A.R., Murdoch J.D., Raubeson M.J., Willsey A.J. i wsp.: De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature. 2012, 485, 237–241. doi: 10.1038/ nature10945. PMID: 22495306.
Sartorius G.A., Nieschlag E.: Paternal age and reproduction. Hum Reprod Update. 2010, 16, 65–79. doi: 10.1093/humupd/dmp027. PMID: 19696093. Sartorelli E.M., Mazzucatto L.F., de Pina-Neto J.M.: Eff ect of paternal age on human sperm chromosomes. Fertil Steril. 2001, 76, 1119–1123. PMID: 11730737.
Sergentanis T.N., Th omopoulos T.P., Gialamas S.P., Karalexi M.A., Biniaris- Georgallis S.I., Kontogeorgi E. i wsp.: Risk for childhood leukemia associated with maternal and paternal age. Eur J Epidemiol. 2015, 30, 1229–1261. doi: 10.1007/s10654-015-0089-3. PMID: 26537708.
Sharma R.K., Agarwal A., Rohra V.K., Assidi M., Abu-Elmagd M., Turki R.F.: Eff ects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to off spring. Reprod Biol Endocrinol. 2015, 19, 13–35. doi: 10.1186/s12958-015-0028-x. PMID: 25928123.
Simon L., Murphy K., Shamsi M.B., Liu L., Emery B., Aston K.I. i wsp.: Paternal infl uence of sperm DNA integrity on early embryonic development. Hum Reprod. 2014, 29, 2402–2412. doi: 10.1093/humrep/deu228. PMID: 25205757.
Sipos A., Rasmussen F., Harrison G., Tynelius P., Lewis G., Leon D.A. i wsp.: Paternal age and schizophrenia: a population based cohort study. BMJ. 2004, 329–1070. doi: 10.1136/bmj.38243.672396.55. PMID: 15501901.
Slama R., Bouyer J., Windham G., Fenster L., Werwatz A., Swan S.H.: Infl uence of paternal age on the risk of spontaneous abortion. Am J Epidemiol. 2005, 161 (9), 816–823. doi: 10.1093/aje/kwi097. PMID: 15840613.
Sloter E., Nath J., Eskenazi B., Wyrobek A.J.: Eff ects of male age on the frequencies of germinal and heritable chromosomal abnormalities in humans and rodents. Fertil Steril. 2004, 81 (4), 925–943. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2003.07.043. PMID: 15066442.
Stone B.A., Alex A., Werlin L.B., Marrs R.P.: Age thresholds for changes in semen parameters in men. Fertil Steril. 2013, 100, 952–958. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.05.046. PMID: 23809502.
Tahmasbpour E., Balasubramanian D., Agarwal A.: A multi-faceted approach to understanding male infertility: gene mutations, molecular defects and assisted reproductive techniques (ART). J Assist Reprod Genet. 2014, 31, 1115-1137. doi: 10.1007/s10815-014-0280-6. PMID: 25117645.
Templado C., Donate A., Giraldo J., Bosch M., Estop A.: Advanced age increases chromosome structural abnormalities in human spermatozoa. Eur J Hum Gen. 2011, 19, 145–151. doi: 10.1038/ejhg.2010.166. PMID: 21045871.
Tesarik J., Greco E., Mendoza C.: Late, but not early, paternal eff ect on human embryo development is related to sperm DNA fragmentation. Hum Reprod. 2004, 19, 611–615. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/deh127. Toriello H.V., Meck J.M.: Statement on guidance for genetic counseling in advanced paternal age. Genet Med. 2008, 10, 457–460. doi: 10.1097/ GIM.0b013e318176fabb. PMID: 18496227.
Urhoj S.K., Andersen P.K., Mortensen L.H., Davey Smith G., Nybo Andersen A.M.: Advanced paternal age and stillbirth rate: a nationwide register-based cohort study of 944,031 pregnancies in Denmark. Eur J Epidemiol. 2017a, 32(3), 227–234. doi: 10.1007/s10654-017-0237-z. PMID: 28271174.
Urhoj S.K., Raaschou-Nielsen O., Hansen A.V., Mortensen L.H., Andersen P.K., Nybo Andersen A.M.: Advanced paternal age and childhood cancer in off - spring: A nationwide register-based cohort study. Int J Cancer. 2017b, 140, 2461–2472. doi: 10.1002/ijc.30677. PMID: 28257590.
Wiener-Megnazi Z., Auslender R., Dirnfeld M.: Advanced paternal age and reproductive outcome. Asian J Androl. 2012, 14, 69–76. doi: 10.1038/ aja.2011.69. PMID: 22157982.
Wright M.J., Irving M.D.: Clinical management of achondroplasia. Arch Dis Child. 2012, 97, 129–134. doi: 10.1136/adc.2010.189092. PMID: 21460402. Wu Y., Kang X., Zheng H., Liu H., Liu J.: Eff ect of paternal age on reproductive outcomes of in vitro fertilization. PLoS One. 2015, 9, 10, 0135734. doi: 10.1371/journal.pone.0135734. PMID: 26352861.
Zhu J.L., Madsen K.M., Vestergaard M., Olesen A.V., Basso O., Olsen J.: Paternal age and congenital malformations. Hum Reprod. 2005, 20, 3173–3177. doi: 10.1093/humrep/dei186. PMID: 1600646.
Zhu J.L., Vestergaard M., Madsen K.M., Olsen J.: Paternal age and mortality in children. Eur J Epidemiol. 2008, 23 (7), 443–447. doi: 10.1007/s10654- 008-9253-3. PMID: 18437509.
Zitzmann M.: Eff ects of age on male infertilty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013, 27, 617–628. doi: 10.1016/j.beem.2013.07.004. PMID: 24054934.